Revista de Gastroenterología de México Revista de Gastroenterología de México
Rev Gastroenterol Mex.2012;77:60-5 - Vol. 77 Núm.2 DOI: 10.1016/j.rgmx.2012.04.001
Artículo original
Mortalidad intrahospitalaria en pacientes con diarrea asociada a infección por Clostridium difficile
Intrahospital mortality in patients with Clostridium difficile-associated diarrhea infection
A. Ramírez-Rosalesa, E. Cantú-Llanosb,,
a Programa de Medicina Interna, Unidad de Cuidados Intensivos, Hospital Christus Muguerza Alta Especialidad, Monterrey, N. L., México
b Programa de Medicina Interna, Hospital Christus Muguerza Alta Especialidad, Monterrey, N. L., México
Recibido 08 diciembre 2011, Aceptado 12 abril 2012
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Resumen
Introducción

Clostridium difficile (C. difficile) es un bacilo anaerobio gram positivo, capaz de producir diarrea o colitis en el paciente hospitalizado, particularmente aquellos expuestos al uso de antibióticos. Se ha descrito una mortalidad que va de 6% hasta 38%, en pacientes con diarrea asociada a C. difficile (DACD).

Objetivo

Determinar la mortalidad hospitalaria en pacientes que presentan DACD. Como objetivo secundario, se registraron los días de estancia hospitalaria y los factores de riesgo para una evolución desfavorable.

Material y métodos

Se realizó un estudio de cohorte de tipo retrospectivo. Se revisaron los expedientes de pacientes hospitalizados con diarrea y una prueba positiva de toxinas A y B para C. difficile. Se registró el número de pacientes que fallecieron durante el internamiento, en el cual presentaron DACD. Se documentaron los principales factores asociados a una evolución desfavorable.

Resultados

De 66 pacientes incluidos en el estudio, 6 pacientes (9,1%) fallecieron durante su internamiento. La mediana de edad fue menor en el grupo que no fallecieron con 51,5 años (rango 36 a 66,75), frente a 81,5 años (rango 69,5 a 83,25) (p = 0,002), en el grupo que falleció. Los días de estancia hospitalaria fueron de 32,50 días (rango 8,25 a 64,25) en el grupo de pacientes que fallecieron, frente a 6,5 días (rango 4 a 15,75) (p = 0,045), en el grupo que no falleció.

Conclusión

Encontramos una mortalidad elevada en pacientes con DACD hospitalizados en la Unidad de Cuidados Intensivos, lo cual nos obliga a mantener una vigilancia estrecha en esta población, para realizar una detección y tratamiento oportuno.

Abstract
Background

Clostridium difficile (C. difficile) is a gram-positive anaerobic bacillus capable of producing diarrhea or colitis in the hospitalized patient, particularly in those exposed to the use of antibiotics, and 6% to 38% mortality in patients with C. difficile-associated diarrhea (CDAD) has been described.

Aims

To determine the hospital death rate in patients presenting with CDAD. As a secondary aim, hospital stay and risk factors for unfavorable outcome were recorded.

Methods

A retrospective cohort study was carried out. The case records of hospitalized patients presenting with diarrhea and that tested positive for C. difficile through toxin A and B assays were reviewed. The number of non-surviving patients that presented with CDAD during hospitalization was recorded along with the principal factors associated with the worst outcome.

Results

Of the 66 patients enrolled in the study, 6 (9,1%) died during their hospitalization. The median age was lower in the group of surviving patients than in the group of non-surviving patients, with 51,5 years (range 36 to 66,75) and 81,5 years (range 69,5 to 83,25), respectively (p=0,002). Hospital stay was 32,50 days (range 8,25 to 64,25) in the group of non-surviving patients and was 6,5 days (range 4 to 15,75) (p=0,045) in the group with no deaths.

Conclusions

The elevated mortality found in the hospitalized CDAD patients in the Intensive Care Unit makes the maintenance of strict surveillance in this population imperative so there can be opportune detection and treatment.

Keywords
Clostridium difficile-associated diarrhea, Mortality, Antibiotics, Mexico
Palabras clave
Diarrea asociada a Clostridium difficile, Mortalidad, Antibióticos, México
Introducción

Clostridium difficile (C. difficile) es un bacilo anaerobio gram positivo formador de esporas, capaz de producir diarrea o colitis en el paciente hospitalizado, particularmente aquellos expuestos al uso de antibióticos. Esta entidad es infrecuente en el ámbito extrahospitalario, ya que sólo menos del 5% de la población adulta sana se encuentra colonizada por esta bacteria1. Se estima que el 40% de los pacientes de la Unidad de Cuidados Intensivos desarrollan diarrea después de su ingreso, siendo la más frecuente aquella ocasionada por C. difficile2.

Este organismo causa una inflamación aguda del colon, por medio de la liberación de toxinas A y B hacia el lumen intestinal, produciendo un síndrome diarreico que puede ser letal3. La toxina A causa infiltración neutrofílica y daño a la mucosa colónica; la toxina B tiene efectos similares, aunque es 10 veces más citotóxica que la toxina A. Las citocinas, inducidas por las toxinas, inician la liberación de un exudado con células inflamatorias y proteínas de las ulceraciones en la mucosa colónica formando una pseudomembrana, casi patognomónica de la enfermedad.

Dentro de los factores de riesgo reportados en la literatura médica se encuentran: edad mayor de 60 años, larga estancia hospitalaria, enfermedad subyacente severa y supresión crónica del ácido gástrico. Otros factores asociados son: albúmina sérica mayor a 3g/dL, ingreso a casa de asistencia en menos de un año de su hospitalización, uso de al menos 3 antibióticos diferentes, uso de quinolonas o cefalosporinas, el género femenino y enfermedad renal previa4. En varios estudios se ha observado un aumento en la aparición de diarrea asociada a C. difficile (DACD), con el uso de inhibidores de bomba de protones (IBP). Un estudio en el Reino Unido, demostró que el uso de IBP confiere un riesgo de 2,9 veces mayor para desarrollar DACD en comparación con pacientes que utilizan antagonistas de los receptores de histamina 25. Los datos clínicos y de laboratorio descritos en la literatura médica, como factores de riesgo para una evolución desfavorable e infección severa de C. difficile son: el aumento en la frecuencia cardiaca, necesidad de apoyo ventilatorio mecánico, inmunosupresión, cirugía intestinal previa, hipotensión con necesidad de vasopresores, oliguria y más del 30% de bandas, en la biometría hemática4.

Sin embargo, la exposición a antimicrobianos es el factor de riesgo más importante demostrándose hasta en un 95% de los pacientes hospitalizados con DACD.

La incidencia de esta patología ha ido incrementándose de manera alarmante en los últimos años, en Estados Unidos se reporta una duplicación de casos del 2000 al 2005 siendo de 11,2 casos por 10.000 personas2, con una incidencia anual de 250.000 casos por año4. En general, se reporta una incidencia de 1-2% en los pacientes hospitalizados y hasta un 4% en aquellos hospitalizados en cuidados intensivos. No obstante, la colonización se supone es mayor con tasas de hasta 10-20% en pacientes hospitalizados. Hasta un 20% de los pacientes de cuidados intensivos con DACD, progresan a colitis fulminante con un 60% de mortalidad2. Se ha descrito un aumento en la mortalidad en pacientes con DACD, como se demostró en el estudio realizado por Kenneally et al., en donde el riesgo de mortalidad fue de 6,1%6. Musher et al. reportaron aumento de la mortalidad de 20% y 27% al primer y tercer mes del diagnóstico, respectivamente. En Tasmania se describe una mortalidad de 17,2%7, mientras que en el Reino Unido se informa un 38%8. El tratamiento de dicha enfermedad varía de acuerdo a la gravedad y recurrencia del cuadro e incluye metronidazol y/o vancomicina, resinas de intercambio, probióticos, terapia con inmunoglobulina intravenosa y recientemente se ha descrito el trasplante de heces fecales9,10.

El objetivo de este estudio fue determinar la mortalidad intrahospitalaria en pacientes que presentan diarrea asociada a C. difficile. Como objetivo secundario se analizaron los factores asociados a una evolución desfavorable.

Material y métodos

Este estudio fue realizado en el Hospital Christus Muguerza de Alta Especialidad de Monterrey, Nuevo León, México. Es un hospital privado el cual cuenta con 162 camas censadas, 14 cubículos de cuidados intensivos y 9 cubículos de cuidados intermedios (23 cubículos UCIA). Con diseño cohorte de tipo retrospectivo, se revisaron los expedientes de pacientes hospitalizados a los cuales se les demostró durante su internamiento la presencia de diarrea, además de una prueba de toxina fecal A y B para C. difficile positiva. Se incluyeron pacientes desde enero del 2008 hasta mayo del 2011, hasta completar el tamaño de muestra. El tamaño de esta se calculó mediante la fórmula para estimar proporciones a 2 colas, con valor alfa de 0,05, un error aceptado de 0,10 y tomando como proporción esperada un 38%, según lo encontrado en la literatura. Con estos valores, el tamaño de muestra fue de 64 pacientes11.

Para finalidad de este estudio, se definió a la diarrea asociada a C. difficile el presentar al menos 3 evacuaciones en 24 horas, además de marcadores positivos para toxina fecal A y B para C. difficile. Se tomaron en cuenta estos factores para el diagnóstico, de acuerdo con lo publicado en la actualización de las guías clínicas de infección por C. difficile del 2010, según la Asociación de Epidemiología de América (SHEA) y la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA), en la cual consideran al estudio de toxinas en heces, la prueba clínica más importante para el diagnóstico (grado de evidencia II B)10, aunque el estudio más sensible sigue siendo el cultivo de heces.

Se determinó la mortalidad y la causa de muerte, en todos los pacientes incluidos en el estudio. Para el objetivo secundario, se capturaron además las siguientes variables: sexo, edad, presencia de neoplasia y diabetes mellitus (DM), el uso hospitalario de esteroides (vía oral y/o vía intravenosa), uso, cantidad y días de utilización de antibióticos hasta el momento de la positividad de la toxina fecal A y B, el uso de inhibidores de bomba de protones a su ingreso, uso de antagonistas H2 a su ingreso, los niveles de albúmina y leucocitos a su ingreso, duración de estancia hospitalaria en cuarto general (piso) y/o en Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), y tratamiento utilizado posterior al establecerse el diagnóstico de DACD. El tipo de medicamento utilizado (antibióticos, IBP, antagonista H2, esteroides) fue decisión de los médicos tratantes, no se influyó de ninguna manera para este estudio. Los medicamentos utilizados previos a su ingreso hospitalario no pudieron ser documentados, debido a que no estaba constatado en los expedientes.

El manejo de datos y análisis estadístico se realizó con el Statistical Package for the Social Sciences (SPSS v10,0, Chicago, Illinois, EE. UU.). Se realizó el análisis estadístico de las variables según el tipo de variable y su distribución. Para evaluar la distribución de ambos grupos, se determinó la asimetría y curtosis. Para evaluar los factores de riesgo para una evolución desfavorable, los pacientes fueron divididos en 2 grupos: aquellos que fallecieron (grupo defunción) y aquellos que no fallecieron (grupo no defunción). Se analizaron las variables cuantitativas de distribución no paramétrica determinando la U de Mann Whitney. La asociación de las variables cualitativas entre ambos grupos, se realizó mediante la prueba exacta de Fisher debido al tamaño del grupo defunción (n = 6). Se documentaron los días de estancia intrahospitalaria (cuidados intensivos y/o piso) y se dividieron los pacientes con estancia prolongada (mayor o igual a 5 días) y aquellos de estancia corta. Posteriormente, se analizaron las variables en ambos grupos para poder establecer una posible asociación. Para las variables numéricas que fueran de distribución normal se realizó la prueba T de student y la prueba de Mann-Whitney para las de distribución no paramétrica. En cuanto a las variables cualitativas, se realizó el análisis mediante la realización de ji cuadrada en aquellos con suficiente número de pacientes (n ≥ 5), en los restantes se realizó la prueba exacta de Fisher.

Resultados

Se analizaron 66 pacientes, de los cuales 32 (48%) fueron de sexo masculino y 34 (52%) de sexo femenino. El promedio de edad fue de 53,6 años. Solo 6 pacientes (9,1%) fallecieron, de los cuales 3 tuvieron diagnóstico de sepsis como causa de defunción y de estos, sólo un paciente tenía como origen el tracto digestivo. El motivo de defunción en los restantes fue muerte súbita cardiaca, secundaria a estenosis aórtica severa (n = 1), encefalopatía hipóxico-isquémica (n = 1) e isquemia mesentérica (n = 1). Se encontró que los 6 pacientes que fallecieron (100%), estuvieron internados en la UCIA contra sólo 10 pacientes del grupo no defunción (17%) (p ≤ 0,001). Todos los pacientes que fallecieron, tuvieron tratamiento con antibióticos hospitalarios previo al diagnóstico, frente a sólo 26 de los 60 pacientes que no fallecieron (43%), con una diferencia significativa (p = 0,010) (Tabla 1).

Tabla 1.

Factores asociados a defunción, en sujetos con diarrea asociada a infección por Clostridium difficile (Variables categóricas)

  Grupo con defunción (n, %)  Grupo sin defunción (n, %)  p 
Sexo  M 3 (50%)  M 29 (48,3%)  1,000 
  F 3 (50%)  F 31 (51,7%)   
Neoplasia  3 (50%)  10 (16,7%)  0,085 
DM  2 (33.3%)  16 (26,7%)  0,661 
IBP IH  6 (100%)  47 (78,3%)  0,589 
Anti H2 IH  0 (0%)  7 (11,9%)  1,000 
Antibiótico intrahospitalario  6 (100%)  26 (43,3%)  0,010 
Esteroide intrahospitalario  2 (33.3%)  10 (16,7%)  0,298 
UCIA  6 (100%)  10 (16,7%)  < 0,001 

Asociación mediante exacta de Fisher. M: masculino; F: femenino; DM: diabetes mellitus; IBP IH: inhibidor de bomba de protones intrahospitalario; Anti H2: antagonistas del receptor histamina 2, UCIA: Unidad de Cuidados Intensivos.

El número de antibióticos hospitalarios previos al diagnóstico de DACD fue un antibiótico en 15 (22,7%), 2 antibióticos en 9 (13,6%), 3 antibióticos en 4 pacientes (6,1%), en 2 pacientes (3%) se utilizaron 4 antibióticos y en 2 pacientes (3%) se utilizaron más de 5 antibióticos. El antibiótico más utilizado para el tratamiento de la DACD fue metronidazol por vía oral en 21 (31,8%) pacientes, seguido de metronidazol intravenoso en 15 (22,7%), vancomicina vía oral en 9 (13,6%) y en 10 (15,1%) no se agregaron antibióticos.

La mediana de edad en el grupo con defunción fue de 81,5 años (rango intercuartílico, RQ 69,5 a 83,2) comparado con 51,5 años (RQ 36 a 66,75) del grupo sin defunción (p = 0,002); el promedio de días de uso de antibióticos hasta el diagnóstico de DACD fue de 6 días (RQ 17,25) en el grupo de defunción frente a 0,00 días (RQ 4), en los que no fallecieron (p = 0,007). Los días de estancia hospitalaria (tanto en la Unidad de Cuidados Intensivos como en piso de Medicina Interna) fue mayor en el grupo de los pacientes que fallecieron: 32,5 días (RQ 56) contra 6,5 días en el grupo sin defunción (RQ 11,75) (p = 0,045) (Tabla 2).

Tabla 2.

Factores asociados a defunción, en sujetos con diarrea asociada a infección por Clostridium difficile (Variables númericas)

  Grupo con defunción  Grupo sin defunción  p 
Edad  81,5 años (RQ 13,75)  51,5 años (RQ 32)  0,002 
Días de uso de antibióticos  6 días (RQ 17,25)  0,00 (RQ 4)  0,007 
Albúmina  3,5 g/dL (RQ 1,175)  4 g/dL (RQ 0,775)  0,189 
Leucocitos  10,42 K/uL (RQ 7,505)  8.950 K/uL (RQ 5,0725)  0,147 
Estancia UCIA  26,5 días (RQ 43,25)  0,00 día (RQ 0,00)  < 0,001 
Estancia Hospital  1 día (RQ 21,25)  5 días (RQ 7,75)  0,104 
Estancia Total  32,50 días (RQ 56)  6,5 días (RQ 11,75)  0,045 

Datos expresados como medianas y rangos intercuartilares (RQ). Asociación mediante prueba de Mann-Whitney. UCIA: unidad de cuidados intensivos.

Se analizó de manera secundaria, la estancia intrahospitalaria prolongada (mayor o igual de 5 días de estancia, tanto en UCIA como en piso general o la suma de ambos), y se revisaron las variables demográficas en ambos grupos. Del total de pacientes sólo 39 (59,1%) estuvieron internados por más de 5 días. En 36 pacientes (92,3%) del grupo de estancia prolongada se utilizaron IBP de manera hospitalaria, en comparación con 17 pacientes (63%) de corta estancia (p = 0,003). En el grupo de estancia hospitalaria prolongada en 26 pacientes (66,7%) se utilizaron antibióticos previo al diagnóstico, mientras que en el grupo de corta estancia sólo se utilizaron en 6 pacientes (22,2%) (p ≤ 0,001). Con respecto al ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos se registraron 14 pacientes (35,9%) del grupo de estancia prolongada, en comparación con 2 pacientes (3,7%) en el grupo de corta estancia intrahospitalaria (p = 0,008). Los pacientes con estancia intrahospitalaria prolongada tenían una mayor de edad con una media de 56,41 años de edad, frente 49,74 años (p = 0,182) (Tabla 3).

Tabla 3.

Factores asociados a duración de estancia, en pacientes con diarrea asociada a infección por Clostridium difficile

  Grupo estancia prolongada  Grupo de estancia corta  p 
Sexo  M 19 (48,7%)  M 13 (48,1%)  0,964 
  F 20 (51,3%)  F 14 (51,9%)   
Neoplasia  8 (20,5%)  5 (18,5%)  0,841 
DM  8 (20,5%)  10 (37%)  0,138 
IBP IH  36 (92,3%)  17 (63%)  0,003 
Anti H2  4 (10,3%)  3 (11,1%)  0,940 
Antibiótico intrahospitalario  26 (66,7%)  6 (22,2%)  < 0,001 
Esteroide intrahospitalario  10 (25,6%)  2 (7,4%)  0,059 
Edad  56,41 años media  49,74 años media  0,182 
Nivel de Albúmina  3,9 g/dL (RQ 0,925)  4 g/dL (0,692)  0,189 
Nivel de Leucocitos  8,71 K/uL (RQ 7,12)  9,36 K/uL (4,1)  0,147 
Estancia UCIA  14 pacientes (35,9%)  2 pacientes (3,7%)  0,008 

T student en edad. Resto variables numéricas prueba de Mann-Whitney. Variables categóricas mediante ji cuadrada. M: masculino; F: femenino; DM: diabetes Mellitus; IBP IH: inhibidor de bomba de protones intrahospitalario; Anti H2: antagonista del receptor de histamina 2; UCIA: unidad de cuidados intensivos.

Discusión

Encontramos una mortalidad cruda de 9,1% en los pacientes con DACD. Creemos que la amplia diferencia reportada en la literatura médica, puede ser explicada por las distintas modalidades que existen para el abordaje y diagnóstico esta entidad. El aumento de la incidencia así como en la severidad del cuadro clínico y la mortalidad, ha modificado el impacto que produce esta patología en la UCIA. Debido a que la población más vulnerable son los enfermos críticos y a que se trata de una enfermedad principalmente nosocomial e infecto-contagiosa, es fundamental establecer medidas preventivas dentro de los hospitales. Dentro de éstas, el uso de guantes por el personal médico y la higiene de manos son aquellas con mayor nivel de evidencia10.

Contrario a lo demostrado en otras publicaciones, donde el estado de supresión inmune (diabetes mellitus, neoplasia), el uso de esteroides, la hipoalbuminemia o leucocitosis son factores de riesgo para una evolución desfavorable e infección severa, en nuestro trabajo no se demostró una diferencia significativa. Se encontró diferencia con respecto a la edad, siendo mayor en aquellos que fallecieron, los días de uso de antibióticos y el ingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos. De acuerdo a la literatura, la edad avanzada y la severidad de la enfermedad son los factores identificados con mayor asociación para mortalidad en pacientes críticos6.

La sintomatología por DACD puede iniciar desde un día posterior a la administración de antibióticos hasta 10 semanas10, en nuestro trabajo fue de 6 días, sin embargo tenemos la limitante que los pacientes con uso de antibióticos de manera ambulatoria no fue constatado en el expediente, esta cifra representa solamente al grupo de pacientes que fallecieron. Las manifestaciones clínicas varían desde diarrea hasta colitis fulminante, la ausencia de criterios específicos para la definición de riesgo y severidad puede ser un factor contribuyente al aumento de la mortalidad, debido a que el tratamiento varía de acuerdo a la presentación.

El tratamiento óptimo varía según la gravedad del cuadro clínico, sin embargo el inicio de terapia adyuvante como resinas de intercambio, probióticos así como la terapia con inmunoglobulina intravenosa no ha sido estudiada, y en este momento no existe indicación específica para su administración. Se ha descrito que el trasplante de heces fecales, también puede ser útil principalmente en DACD recurrente. La recurrencia se observa frecuentemente en aquellos mayores de 65 años y con estancia intrahospitalaria prolongada hasta en un 50% a 65%9. Debido a que la depleción de flora intestinal forma parte primordial de la fisiopatología por C. difficile, la utilización de heces fecales donadas y administradas por medio de enemas de retención, colonoscopía o por sonda nasogástrica, puede reemplazar efectivamente la flora intestinal en estos pacientes9. En nuestro estudio no fue utilizado este tipo de tratamiento.

Los antibióticos de predilección para el tratamiento de la DACD son el metronidazol y la vancomicina, según la literatura en ambos casos la vía de administración preferida es la oral debido a la concentración que alcanza en el lumen intestinal, sin embargo el metronidazol intravenoso también puede alcanzar concentraciones adecuadas en colon, debido a su excreción biliar y al exudado de la mucosa colónica. La indicación de los antibióticos se basa en la severidad de la enfermedad, sin embargo el problema radica en que los criterios para definirla son subjetivos y carecen de sustento debido a la variedad de las manifestaciones clínicas4. En nuestro estudio no se influyó en el tipo de antibiótico, ni la vía de administración aunque encontramos que lo utilizado se apega a las recomendaciones actuales, al haber obtenido ≥ 65% de pacientes con metronidazol o vancomicina.

La estancia hospitalaria prolongada (mayor o igual a 5 días) sólo se asoció con el uso de antibióticos intrahospitalarios, uso de IBP desde el primer día de hospitalización, así como el ingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos. Este estudio tiene limitaciones que debe de mencionarse como: el hecho de que los antibióticos administrados antes del internamiento no se documentaron, debido a la metodología del estudio. De igual manera, pudieran existir pacientes en los cuales no se documentó DACD y no fueron incluidos, debido a que no se influyó en el abordaje diagnóstico.

En conclusión, es evidente que la infección por C. difficile confiere un riesgo de mortalidad adicional en estos pacientes, que usualmente cuentan con mayor cantidad de factores de riesgo para mortalidad y evolución desfavorable. Al ser una enfermedad que exhibe un incremento en incidencia y mortalidad, la prevención sigue siendo pieza fundamental para la contención de la enfermedad. En nuestra serie, la DACD tiene una elevada mortalidad en pacientes con diarrea en la UCIA por lo que consideramos conveniente contar con una escala de riesgo para desarrollar DACD, y poder identificarla de manera temprana y establecer un tratamiento oportuno.

Financiamiento

No se recibió patrocinio de ningún tipo para llevar a cabo este trabajo.

Conflicto de interés

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

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