El daño hepático inducido por medicamentos (DILI, por sus siglas en inglés), es un término genérico relacionado con la alteración del perfil bioquímico hepático (PBH), con relación de causa-efecto con medicamentos o sustancias químicas. DILI es la principal causa del retiro de medicamentos del mercado1 y combinando reacciones idiosincráticas y dosis dependiente tiene una incidencia anual estimada en un amplio rango, de entre 2.5-23 casos por 100,000 habitantes2,3. Aproximadamente el 50% de todos los casos de falla hepática aguda tiene como etiología medicamentos4 y el 40% de estos terminan en trasplante hepático5, lo cual representa una gran carga para cualquier sistema de salud.

El diagnóstico de DILI, se basa en la exclusión de otras potenciales causas, y en la capacidad clínica de establecer causalidad entre la sustancia potencialmente hepatotóxica y la alteración del PBH, empleando como guía el número R obtenido matemáticamente a partir de los resultados de la bioquímica hepática del paciente6. Dado que no existe un estándar de oro para el diagnóstico de esta enfermedad, frecuentemente es difícil o imposible cumplir con los requisitos anteriormente mencionados y hacer un diagnóstico certero7. La biopsia hepática puede sumarse a los argumentos para el diagnóstico, excluyendo por histopatología otras posibles causas de alteraciones del PBE y documentando la presencia de hallazgos sugestivos de DILI, agrupados en 3 patrones: necroinflamatorio, colestásico y mixto8. No se ha investigado hasta la fecha una posible relación estadística entre las categorías posibles del número R y los patrones histopatológicos sugestivos de DILI.

Poco se conoce sobre los agentes causantes de DILI en nuestro medio debido a la limitada cantidad de estudios sobre el tema. La frecuencia y tipos de agentes causales de DILI varía de acuerdo a una gran cantidad de factores, entre ellos la localización geográfica, el tipo de población, la epidemiología local y el nivel hospitalario donde se describen los casos, por lo que los hallazgos documentados en otras cohortes sobre el tema pudieran no ser aplicables a la población local9–11. Con el objeto de describir una posible relación entre el número R y los hallazgos histopatológicos de la biopsia hepática y obtener información sobre agentes causantes de DILI en el medio local y las sustancias causantes, el presente estudio analizó una serie retrospectiva de casos de pacientes atendidos en una institución hospitalaria de tercer nivel de la ciudad de Medellín.

De los 20 casos identificado como DILI, 13 eran mujeres (65%) y 7 varones (35%), con edades entre los 17 y 74 años (media de 37.5 años). De los pacientes con diagnóstico final de DILI, el 50% (10 pacientes) no tenían este diagnóstico diferencial entre los posibles causantes de la alteración del PBH. El método más común para obtener la biopsia hepática fue percutáneo guiado por ecografía o tomografía en 14 casos (70%) y quirúrgico en 6 casos (30%). La tabla 2 muestra los patrones histopatológicos generales y específicos de cada uno de los casos junto con el índice R del caso al momento del ingreso a la institución, la sustancia identificada como causante y otras variables clínicas. En 7 de los 20 pacientes (35%) no se registró claramente en la historia clínica un único agente causal de DILI.

En la mayor parte de los casos (65%) no hubo claridad sobre el tiempo de exposición a las sustancias identificada como potenciales hepatotóxicos. La media de este dato en las historias en que sí se especificó fue de 3 meses. Cinco de los pacientes (25%) tenían diagnóstico previo de VIH al momento del ingreso hospitalario, descartándose infecciones hepáticas por oportunistas. La media de tiempo de estancia hospitalaria de los casos fue de 12.5 días, rango de 1 a 96. En 2 pacientes la presentación clínica fue de falla hepática aguda (10%), uno de los pacientes fue remitido a otra institución con propuesta de trasplante hepático por elevación progresiva del índice internacional normalizado (INR, por sus siglas en inglés) y el otro paciente falleció a causa de complicaciones derivadas de falla hepática. Los restantes (18 pacientes, 90%) tuvieron una evolución clínica con tendencia a la mejoría y se les dio alta con orden de seguimiento ambulatorio.

La periodicidad de los controles del PBH no fue constante durante la estancia intrahospitalaria de los pacientes. La media de los valores iniciales de aspartato aminotransferasa (AST) y ALT fue 538 y 571UI/l, respectivamente, con rangos entre 2 y 40 veces el límite superior del laboratorio. En cuanto a BT, 13 pacientes (76%) tenían elevación por encima del rango del laboratorio, los demás pacientes nunca presentaron alteración de este valor. Solo 4 pacientes (25%) tenían elevación del INR por encima del rango que define falla hepática aguda (>1.5). El mayor valor de INR registrado en toda la serie de casos fue de 2.8, correspondiente al paciente fallecido. Los análisis de varianza y Kruskal-Wallis realizados comparando ALT, FA, BT y BD contra patrones histológico no fueron significativos. El índice R fue calculado para cada caso17 como un perfil analítico del tipo de toxicidad, teniendo como límite superior para ALT 33UI/l y para FA 104UI/l, utilizando los primeros resultados de laboratorio obtenidos de cada paciente. De acuerdo con el valor del índice R, 12 de los pacientes tenían un patrón hepatocelular de alteración del PBH (R>5), 2 pacientes un patrón mixto (R 2-5) y 6 pacientes un patrón colestásico (R<2). El valor del índice R del paciente fallecido fue de 7.42. El margen de alteración de los parámetros del PBH fue bastante amplio y poco predictivo del curso clínico del paciente, al igual que la tendencia de normalización de estos (fig. 2). En tan solo un caso hubo una relación entre un laboratorio y el desenlace, específicamente la elevación progresiva del INR ocurrida en el caso del paciente fallecido. Los análisis de varianza y Kruskal-Wallis realizados comparando ALT, FA, BT y BD contra los perfiles analíticos del tipo de toxicidad, índice R, no fueron significativos (fig. 3).

Figura 2.

Evolución de algunas pruebas del perfil bioquímico hepático de los pacientes diagnósticados con DILI, comparado por patrón general histopatológico (A y C) y por perfil analítico de toxicidad, índice R (B y D). ALT: alanino-aminotransferasa; FA: fosfatasa alcalina.

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Figura 3.

Gráfico de cajas comparando los valores de ALT y FA por patrón general histopatológico (A y C) y perfil analítico de hepatotoxicidad (B y D). P. general: patrón histopatológico general. Pefil R: índice R.

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Los hallazgos histopatológicos fueron clasificados como patrones generales y específicos de acuerdo con lo propuesto por Kleiner et al.12,13. En 10 de los pacientes (50%) los hallazgos histopatológicos se clasificaron como patrón general de tipo necroinflamatorio, 6 pacientes (30%) con patrón colestásico y 4 (20%) con patrón mixto. Entre los pacientes con patrón general necroinflamatorio, el patrón secundario de hepatitis crónica fue el más frecuente (70%) y entre los pacientes con patrón general colestásico el patrón de colestasis blanda fue el único identificado (100%). Además, el 80% de los pacientes con patrón general necroinflamatorio eran mujeres y el 66% de los pacientes con patrón colestásico eran varones. No se observaron depósitos de tejido conectivo de importancia patológica en la coloración de tricrómico. En cuanto a la concordancia de la clasificación histopatológica y el perfil analítico del tipo de toxicidad basados en el índice R, en los pacientes con patrón general necroinflamatorio la concordancia fue del 80%, en los pacientes con patrón mixto fue del 50% y en los pacientes con patrón colestásico fue del 66%. El resultado de la prueba de Fisher al comparar el patrón histológico vs. el patrón en el perfil analítico de toxicidad (tabla 3), arroja un valor de p no significativo, comparando el patrón necroinflamatorio vs. patrón hepatocelular (p=0.17). En cambio, el análisis comparando los 2 patrones colestásicos (p=0.037) y los patrones considerados como mixto fue significativo (p=0.031). Los análisis de varianza y Kruskal-Wallis realizados comparando ALT, FA, BT y BD contra los tipos de patrones histopatológicos no fueron significativos (fig. 2).

El DILI es una condición clínica de incidencia desconocida en nuestro medio, cuyo perfil de sustancias inductoras debe ser caracterizado para cada población. En nuestro estudio, de 254 historias clínicas no tumorales revisadas, 20 tenían hallazgos clínicos e histopatológicos de DILI equivalentes al 7.87% de los pacientes con biopsia hepática por lesiones no tumorales. Teniendo en cuenta que solo alrededor del 50% de los casos de DILI son biopsiados18, DILI es realmente un problema subvalorado del cual se necesitan registros nacionales, similares a otras iniciativas para Latinoamérica19, que nos permitan identificar tanto medicamentos de mayor riesgo de DILI para nuestra población, como sustancias aparentemente inocuas que son vendidas como productos naturales sin regulación, pero con potencial hepatotóxico. En 7 pacientes con hallazgos histopatológicos dentro del amplio espectro DILI y diagnóstico clínico del mismo, ante ausencia de otra explicación de la alteración del PBH, no se encontró un agente único causal, con incertidumbre de si esto ocurrió por no haberse indagado al respecto, por falta de información por parte del paciente o por el uso simultáneo de múltiples medicamentos.

Dentro de las sustancias identificadas como causantes de DILI (tabla 2), efavirenz y moringa fueron las 2 sustancias más frecuentemente encontradas. Efavirenz en pacientes VIH positivo, con patrón necroinflamatorio y mixto, y moringa en pacientes masculinos con patrones histopatológicos variables, colestásico y mixto. Los tres pacientes analizados con hepatotoxicidad por efavirenz, son 2 pacientes femeninos y uno masculino, con presentación clínica leve, a diferencia de los escasos reportes descritos que suelen ser de mayor severidad20,21. No tenemos una explicación del porqué la presentación leve para el caso de nuestros pacientes. Moringa oleifera (moringa) es una planta de la familia Moringaceae, endémica en climas tropicales y subtropicales, reconocida por su uso en la medicina tradicional y por su valor nutricional22. Semillas, hojas, flores y raíces son vendidas en forma de aceite, polvos y preparados para infusión, sin restricción en la mayoría de los países donde se produce y comercializa23,24. No solo moringa es reconocida por su supuesto impacto positivo en la salud de animales y humanos, sino que además se han reconocido efectos antioxidantes y protectores de fibrosis hepática en modelos animales25,26. En lo mejor de nuestro conocimiento, no se han publicado casos de DILI secundarios a moringa en humanos, no se encontraron registros en la página de LiverTox® actualizada el 1 de octubre de 202027, ni existen reportes locales. La asociación entre moringa y la alteración de PBH en los 2 pacientes del estudio es clara, debido a que estos no consumían regularmente ningún otro medicamento, la exclusión de otras enfermedades y la mejoría del PBH ante la suspensión del consumo de los derivados de la planta.

El perfil de las sustancias encontradas como más frecuentes en nuestro análisis difiere de las encontradas en otros estudios internacionales28,29. Esto puede ser debido a la inclusión en nuestro estudio de sólo pacientes con biopsia hepática, lo que denota la dificultad diagnóstica de DILI en nuestra serie de casos y el perfil epidemiológico específico de nuestro país. Adicionalmente, muchos de los pacientes con DILI por medicamentos más comunes como antibióticos, son identificados y manejados por el médico tratante de manera rutinaria, sin registro formal del evento ni indicación de biopsia hepática. Por esto, el subgrupo de pacientes con DILI e indicación de biopsia hepática se podría constituir en una población especial de difícil diagnóstico dentro del universo de pacientes con DILI, además con un perfil epidemiológico distintivo.

La biopsia hepática es una herramienta diagnóstica de suma importancia en el contexto de pacientes con hepatopatía, siendo capaz de proveer información útil en cuanto a diagnósticos diferenciales y severidad del daño hepático. A pesar de esto, solo está indicada en el contexto de DILI si no se logran excluir las demás posibilidades diagnósticas por otros métodos30. Los patrones histológicos encontrados en DILI, recrean prácticamente todos los patrones histológicos no neoplásico de la enfermedad hepática, por lo cual el análisis de la biopsia hepática resulta muchas veces frustrante para el clínico, que usualmente espera un diagnóstico concreto de DILI por parte del patólogo. La clasificación en patrones generales y específicos es lo usual desde el punto de vista histopatológico, así como el reporte de estos en el renglón diagnóstico, graduando de manera semicuantitativa o descriptiva la severidad del daño especialmente en el patrón necroinflamatorio y comentando acerca de la posibilidad de DILI cuando existen datos clínicos contextuales. En nuestro estudio el patrón general necroinflamatorio representó la mitad de los patrones observados, seguido del patrón colestásico y luego el patrón mixto. Los resultados de un estudio de DILI y patrones histológicos en población norteamericana, el cual analizó prospectivamente 249 pacientes, y en el cual el patrón histopatológico más frecuente es el patrón mixto, contrasta con nuestros resultados en los cuales el patrón necroinflamatorio es el más fecuentes13. Este mismo estudio, coincide con nuestros resultados en cuanto que el perfil analítico (índice R) más frecuentes es el hepatocelular, pero se contrapone a la frecuencia del tipo de patrón histológico. Costa-Moreira et al., realizan un análisis retrospectivo de 10 años en pacientes con DILI y biopsia hepática en población portuguesa, identificando 53 pacientes, encontrado hallazgos similares a los de nuestro estudio en cuanto a la preponderancia del patrón histológico necroinflamatorio, pero sin asociación estadísticamente significativa en cuanto al patrón histológico y el índice R31. En nuestro análisis, el perfil analítico de toxicidad registrado como índice R se asoció de manera estadísticamente significativa al patrón colestásico y mixto, indicando esto, que en nuestra serie de casos la presencia de los mencionados patrones histológicos tiene interdependencia en su presentación. Esa interdependencia significa que los patrones histopatológicos colestásico y mixto tienen una fuerte y significativa asociación con similares patrones de acuerdo con el índice R. Lo anterior debe ser validado en otros estudios, pero podria servir como herramienta para patólogos en el caso de sospecha de DILI, relacionando las características histológicas esperadas de acuerdo con el índice R calculado, como mecanismo de apoyo diagnóstico.

Entendemos que la muestra de nuestro estudio es pequeña y por esto son necesarios más estudios de DILI en nuestro medio, que nos permitan visualizar mejor este problema. Estos estudios, nos deben permitir identificar las sustancias más comúnmente involucradas como agentes causales en nuestras regiones y de esa forma mejorar el entendimiento de este fenómeno en nuestro país. Idealmente, estos estudios deberían incluir biopsias hepáticas, pero entendemos que este tipo de intervención no hace parte rutinaria del enfoque diagnóstico. Adicionalmente, sustancias que se comercializan con productos «naturales» o suplementos vitamínicos han empezado a llamar la atención como agentes causales de DILI en otras localizaciones geográficas32, e igualmente en la percepción de muchos clínicos, pero desconocemos su real carga dentro de esta enfermedad por la carencia de registros.

Ardila OM, Ortiz-Benjumea L, Guevara LG y Arteta AA, participaron en el diseño del estudio, en la selección de los pacientes, revisión de historias clínicas y evaluación de hallazgos histopatológicos. Todos los autores contribuyeron en el análisis de los datos, y en la redacción y revisión crítica del artículo.

La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.