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Vol. 85. Núm. 4.
Páginas 437-442 (Octubre - Diciembre 2020)
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Páginas 437-442 (Octubre - Diciembre 2020)
ARTÍCULO ESPECIAL COVID-19
DOI: 10.1016/j.rgmx.2020.08.001
Open Access
Evolución clínica en un receptor de trasplante de hígado con la COVID-19: ¿Un efecto benéfico del tacrolimus?
Unexpected better outcome in a liver transplant recipient with COVID-19: a beneficial effect of tacrolimus?
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I. García-Juáreza, A. Campos-Murguíaa, V.H. Tovar-Méndezb, A. Gabuttic, I. Ruizd,e,
Autor para correspondencia
isaac.ruiz@me.com

Autor para correspondencia. Departamento de Hepatología y Trasplante de Hígado, Centro Hospitalario de la Universidad de Montreal (CHUM). 1051 rue Sanguinet, Montréal, Qc H2X 0C1 CANADA
a Departamento de Gastroenterología y Hepatología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición «Salvador Zubirán», Ciudad de México, México
b Departamento de Medicina Interna, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición «Salvador Zubirán», Ciudad de México, México
c Departamento de Radiología, Sección de Radiología Intervencionista, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición «Salvador Zubirán», Ciudad de México, México
d Instituto Mondor de Investigaciones Biomédicas (IMRB), Hospital Henri Mondor, Universidad de París, Créteil, Francia
e Departamento de Hepatología y Trasplante de Hígado, Centro Hospitalario de la Universidad de Montreal, Montreal, Canadá
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Tabla 1. Resultados clínicos de laboratorio de los tres casos el día de la hospitalización y/o los días, 3, 5, u 8 de la enfermedad
Tabla 2. Resultados clínicos y microbiológicos de laboratorio adicionales del Caso 2
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Resumen

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es una enfermedad respiratoria seria causada por el virus SARS-CoV-2. Existe controversia respecto a si los inmunosupresores representan un factor de riesgo para desarrollar una enfermedad más grave.

Aquí reportamos el desenlace clínico de tres miembros de una familia que se infectaron de COVID-19, con la presencia y ausencia de diferentes factores de riesgo que han sido descritos en casos de enfermedad grave. Paradójicamente, el receptor de trasplante hepático presentó un desenlace similar comparado con los otros dos miembros de la familia. Mostró un periodo de hospitalización mas corto, con desenlace clínico similar y con menor requerimiento de oxigeno.

Esta observación clínica muestra un posible efecto benéfico del tacrolimus en pacientes que presentaron la COVID-19. El tacrolimus presenta una actividad inhibitoria en los coronavirus humanos a través de: 1) Un efecto antiviral al unirse con las proteínas FKBP, con la inhibición subsiguiente de su actividad de peptidil-prolil isomerasa, cuyas actividades enzimáticas promueven la replicación del coronavirus; 2) La regulación de la respuesta inmunitaria a través de la interacción con la calcineurina, que evita la translocación nuclear de su sustrato, el factor nuclear de las células T, lo que inhibe la activación de células T.

Esta observación clínica muestra que el receptor de trasplante hepático con la COVID-19 no presenta un peor desenlace comparado con pacientes que tienen otros factores de riesgo para la COVID-19 y pone en evidencia los dos mecanismos relacionados con el tacrolimus.

Palabras clave:
COVID-19
SARS-CoV-2
trasplante hepático
inmunosupresores
tacrolimus.
Abstract

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is a serious respiratory illness caused by SARS-CoV-2. There is controversy about whether their immunosuppressive status is a risk factor or a protective factor for developing severe disease.

We report herein the clinical outcome of three family members that had COVID-19 infection, presenting with and without different risk factors that have been described in more severe disease. Paradoxically, the patient with more risks of developing a severe disease, a 64-year-old woman, 2-years liver transplant recipient under treatment with tacrolimus, presented a similar outcome compared to the two other members of the family. She showed shorter hospitalization time, similar clinical outcome with fewer oxygen needs.

The present clinical observation raises the question about the possible beneficial effect of tacrolimus in patients with COVID-19. Indeed, tacrolimus (FK-506) have an inhibitory effect on human coronaviruses by: 1) an antiviral effect by binding to the FK-506-binding proteins (FKBP) with a subsequent inhibition of their peptidyl-prolyl cis/trans isomerase (PPIase) activity, which seems to be important for the coronavirus life cycle; and 2) regulating the immune response by the inhibition of the activity of the nuclear factor of activated T-cells (NFAT) required for immunosuppression.

The present observation states that liver recipients’ patients with COVID-19 may not have worse outcomes when compared with other patients that have COVID-19 risk factors and puts in evidence the two mechanisms related to tacrolimus.

Keywords:
COVID-19
SARS-CoV-2
liver transplantation
immunosuppressors
tacrolimus.
Texto completo

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es una enfermedad respiratoria seria causada por el virus SARS-CoV-21. Hasta hoy, los datos en los receptores de trasplante de hígado (TH) son escasos y existe controversia respecto a si los inmunosupresores representan un factor de riesgo para desarrollar una enfermedad más grave. Equipos internacionales han publicado que la inmunosupresión no representa un mayor riesgo para desarrollar neumonía severa2-4, pero el mecanismo aún no es claro. Aquí reportamos el desenlace clínico de tres miembros de una familia que se infectaron de COVID-19, con la presencia y ausencia de diferentes factores de riesgo que han sido descritos en casos de enfermedad grave. Paradójicamente, el receptor de TH presentó un desenlace favorable (fig. 1), con lo que surge la pregunta sobre el potencial efecto benéfico del tacrolimus.

Figura 1.

Desenlace clínico y biológico de tres pacientes, del 6 de marzo al 6 de abril, 2020. FS: fiebre subjetiva; HTA: hipertensión arterial; IMC: índice de masa corporal; TOH: trasplante ortotópico de hígado.

(0,29MB).
Caso uno

Un hombre de 41 años, sin antecedentes médicos, llegó el 22 de marzo al Departamento de Urgencias (DU) con fiebre y dificultad para respirar. El examen físico reveló fiebre, saturación de oxígeno (SaO2) de 88% y crepitantes basales bilaterales. Fue internado en el hospital. Las pruebas de laboratorio mostraron linfopenia (los datos biológicos completos están disponibles en las tablas 1 y 2). Con una tomografía computarizada (TC) se identificaron opacidades en vidrio esmerilado bilaterales (ground-glass opacity, GGO) y engrosamiento septal (fig. 2A). El frotis nasofaríngeo para SARS-CoV-2 fue positivo y se inició tratamiento con hidroxicloroquina y azitromicina. La fiebre persistió durante los primeros dos días de hospitalización y requirió de suplementación de oxígeno por cánula nasal durante tres días. Al tercer día el paciente estuvo asintomático y fue dado de alta.

Tabla 1.

Resultados clínicos de laboratorio de los tres casos el día de la hospitalización y/o los días, 3, 5, u 8 de la enfermedad

    Caso 1Caso 2Caso 3
Medida  Rango de referencia  Día 0  Día 3  Día 3  Día 5  Día 0  Día 5  Día 8 
Conteo de glóbulos blancos (por μL)  4,000-12,000  4,800  3,900  2,800  2,800  5,000  4,300  6,300 
Conteo absoluto de linfocitos (por μL)  1,000-3,900  870  980  870  1,000  1,100  840  500 
Bilirrubina total (mg/dL)  0.3-1.0  0.5  0.3  0.4  0.3  0.4  0.3  0.5 
Alanina aminotransferasa (U/L)  7-52  24  17  12  9.5  19  24  17 
Creatinina (mg/dL)  0.6-1.2  1.1  0.8  1.1  0.8  1.5  1.4  1.6 
Deshidrogenasa láctica (U/L)  120-246  160  193  N/D  N/D  160  217  276 
Proteína C-reactiva (mg/dL)  0.0-1.0    0.9  0.7  0.4  0.3  1.7  10.4 
Dímero-D (ng/mL)  0-500  187  N/D  N/D  N/D  177  N/D  296 
Tiempo de protrombina (segundos)  9.4-12.5  12.8  N/D  N/D  10.5  N/D  N/D  N/D 
Troponina (pg/mL)  < 15  1.7  N/D  3.8  3.1  N/D  N/D  N/D 
Creatina fosfoquinasa (U/L)  30-223  79  N/D  61  37  120  114  N/D 
Ferritina (ng/mL)  11-306.8  250  263  141  138  74  128  276 

N/D: no disponible.

Tabla 2.

Resultados clínicos y microbiológicos de laboratorio adicionales del Caso 2

Medida  Rango de referencia  6 de marzo  23 de marzo  25 de marzo 
Conteo de glóbulos blancos (por μL)  4,000-12,000  4,800  2,800  2,800 
Conteo absoluto de linfocitos (por μL)  1,000-3,900  2,300  900  1,000 
Conteo absoluto de neutrófilos (por μL)  1,900-7,400  3,200  1,600  1,500 
Hemoglobina (g/dL)  13.0-15.7  12.4  13.6  12.9 
Conteo de plaquetas (por μL)  150,000-450,000  212,000  174,000  155,000 
Hematocrito (%)  38.3-46.7  41.0  38.5  36.2 
Sodio (mmol/L)  136-146  136  135  135 
Potasio (mmol/L)  3.5-5.1  4.0  4.4  4.4 
Cloruro (mmol/L)  98-107  100  102  106 
Glucosa (mg/dL)  70-99  169  324  166 
Creatinina (mg/dL)  0.6-1.2  0.69  1.10  0.89 
Bilirrubina total (mg/dL)  0.3-1.0  0.5  0.4  0.3 
Alanina aminotransferasa (U/L)  7-52  13  12  9.5 
Albúmina (g/dL)  3.5-5.7  3.2  3.9  3.67 
Lactato venoso (mmol/L)  0.5-1. 6  N/D  0.7  N/D 
Proteína C-reactiva (mg/dL)  0-1  3.9  0.67  N/D 
Tiempo de protrombina (segundos)  9.4-12.5  10  11.4  N/D 
Troponina (pg/mL)  < 15  N/D  3.8  3.1 
Creatina fosfoquinasa (U/L)  30-223  N/D  61  N/D 
Ferritina (ng/mL)  11-306.8  N/D  141  N/D 
Procalcitonina (ng)  < 0.05  N/D  < 0.05  N/D 
Tacrolimus (ng/mL)  ---  7.3    N/A 
Cultivo de orina  Negativo  N/D  N/D  Negativo 
PCR Influenza A  Negativo  N/D  N/D  Negativo 
PCR Influenza B  Negativo  N/D  N/D  Negativo 
Cultivos sanguíneos  Negativo  N/D  N/D  Negativo 
PCR VHB  Negativo  N/D  N/D  Negativo 
PCR VHC  Negativo  N/D  N/D  Negativo 
PCR CMV  Negativo  N/D  N/D  Negativo 
PCR VEB  Negativo  N/D  N/D  Negativo 

N/D: no disponible.

Figura 2.

Tomografías computarizadas secuenciales de los tres casos. A) Caso 1: La TC muestra múltiples opacidades en vidrio esmerilado (GGO) en los lóbulos inferior y superior, con distribución bilateral y periférica. Algunas GGO también pueden ser observadas junto al hilio izquierdo. Estos hallazgos radiológicos son típicos de la neumonía por SARS-CoV-2. B) Caso 2: La TC inicial mostró GGO sutiles en el lóbulo inferior derecho. En la primera TC de seguimiento se encontraron nuevas GGO en el lóbulo superior izquierdo. C) Caso 2: La segunda TC muestra que las GGO aumentaron de tamaño, número y densidad. Existe una afectación bilateral (no se muestra). D) Caso 3: La TC muestra una sola GGO subpleural. Se pueden observar múltiples áreas de opacidad en vidrio esmerilado con el clásico aspecto descrito para la COVID-19, al igual que algunas opacidades lineales, además de las GGO.

(0,26MB).
Caso dos

Una mujer de 64 años recibió un TH en 2018 debido a cirrosis hepática secundaria al virus de la hepatitis C (VHC) tratada con velpatasvir/sofosbuvir. Su historial médico presentaba diabetes mellitus de tipo 2 (DM2) e hipertensión arterial (HTA). Su régimen inmunosupresor consistía en tacrolimus (niveles: 6-8 ng/mL). El 21 de marzo la paciente llegó al DU con tos, diarrea y fiebre. Las pruebas de laboratorio mostraron leucopenia y linfopenia. Una TC reveló opacidades en vidrio esmerilado (fig. 2B). El frotis nasofaríngeo para SARS-CoV-2 fue positivo. La paciente fue hospitalizada para vigilancia y para administrar un tratamiento con hidroxicloroquina, azitromicina y ceftriaxona. Debido a la interacción entre tacrolimus y azitromicina, se disminuyó la dosis de tacrolimus. Dos días después de la hospitalización, una nueva TC reveló progreso de la neumonía (fig. 2C), pero no fue necesaria la suplementación de oxígeno. La paciente fue dada de alta el 26 de marzo (tablas 1 y 2).

Caso tres

Un hombre de 60 años con historia de HTA y cáncer de riñón en remisión llegó al DU el 23 de marzo, con antecedente de dos días de fiebre y tos. El examen físico reveló fiebre pero con una SaO2 adecuada. Los resultados de las pruebas de laboratorio no fueron relevantes. La TC mostró GGO subpleurales y basales (fig. 2D). El frotis nasofaríngeo para SARS-CoV-2 fue positivo. El paciente tuvo una evolución clínica favorable y fue dado de alta 48 horas posterior a hospitalización. Sin embargo, el 28 de marzo, regresó con dificultad para respirar. Los signos vitales revelaron una SaO2 de 86% (en aire ambiente) y el paciente fue rehospitalizado. La saturación mejoró tras la suplementación de oxígeno por cánula nasal. Las pruebas de sangre mostraron linfopenia. Una TC identificó la progresión de la neumonía. Hubo presencia de fiebre durante cinco días y el paciente requirió de suplementación de oxígeno. Completó 14 días de hidroxicloroquina más azitromicina y fue dado de alta el 6 de abril.

Los tres casos positivos de COVID-19 reportados aquí eran miembros de la misma familia. El caso uno no tenía factores de riesgo; el caso dos tenía varios factores de riesgo,

especialmente comorbilidades, tales como la edad de 64 años, TH reciente (< 2 años), HTA, DM2 y estaba en tratamiento con tacrolimus; el caso tres era un hombre de 60 años con HTA. Cuando comparamos la evolución clínica de la familia, el progreso de la paciente inmunosuprimida fue favorable a pesar de presentar varios factores de riesgo (fig. 1).

Dos estudios italianos demostraron que la tasa de mortalidad de COVID-19 no es más alta en los receptores de TH. En un estudio con 200 pacientes, que incluyó diez pacientes hospitalizados al momento del estudio, D’Antiga et al.2 reportaron que ninguno presentó una enfermedad pulmonar a pesar de contar con tres casos positivos para SARS-CoV-2. Bhoori et al.3 reportaron los desenlaces clínicos de 111 receptores de TH antiguos (TH > 2 años) y 40 receptores recientes (TH < 2 años). Seis de ellos dieron positivo para SARS-CoV-2: tres receptores antiguos y tres recientes. Los tres fallecimientos relacionados con la COVID-19 fueron pacientes trasplantados de más de dos años con regímenes inmunosupresores reducidos, al contrario de los pacientes de trasplante reciente, quienes estaban en regímenes de inmunosupresión optimizados3. Lo anterior sugiere que el riesgo de complicaciones graves en pacientes inmunosuprimidos no es mayor al de la población general. Estos hallazgos fueron confirmados recientemente en un estudio internacional multicéntrico4.

El objetivo de la observación clínica presente fue mostrar un posible efecto benéfico del tacrolimus en pacientes que presentaron la COVID-19. Las propiedades inmunosupresoras del tacrolimus dependen de la formación de un complejo binario con las proteínas FKBP. Estos complejos secuestran la calcineurina inhibiendo su actividad (a través de la formación de un complejo ternario), la cual es un elemento clave para la activación de células T5,6. La interacción de estos complejos con la calcineurina, provoca la inhibición de su actividad de fosfatasa lo cual evita la translocación nuclear de su sustrato, el factor nuclear de las células T, y la expresión consecuente de genes de inmunidad, tales como el IL-2 e IL-4. De esta manera, el tacrolimus suprime la activación de células T5,7. Además, el tacrolimus tiene un efecto antiviral al unirse con las proteínas FKBP, con la inhibición subsiguiente de su actividad de peptidil-prolil isomerasa, cuyas actividades enzimáticas promueven la replicación del coronavirus6,8,9.

La presente observación es una prueba de concepto de que los receptores de trasplante de hígado podrían presentan desenlaces favorables al ser comparados con otros pacientes que presentan otros factores de riesgo para la COVID-19. Reconocemos que la limitación intrínseca de este reporte de caso es el pequeño tamaño de muestra, pero su originalidad reside en el hecho de que proporciona evidencia de los mecanismos subyacentes del potencial efecto benéfico de los inmunosupresores. Esta observación clínica debe ser confirmada en estudios multicéntricos y en cohortes de la vida real. Son necesarios más datos para definir mejor el grupo de pacientes que recibiría un beneficio importante de las estrategias inmunosupresoras, y a su vez, proporcionar un mejor manejo de los receptores de trasplante por medio de dichas estrategias durante esta epidemia.

Consideraciones éticas

La presente carta científica cumple con las regulaciones bioéticas de investigación actuales. Fue autorizada por el Comité de Ética del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición «Salvador Zubirán». Los pacientes no pueden ser reconocidos o identificados por medio de las imágenes o datos presentados en el artículo.

Protección de sujetos humanos y animales. Los autores declaran que no se realizaron experimentos en humanos o animales para esta investigación.

Los autores declaran que el anonimato de los pacientes fue guardado en todo momento y que se obtuvo el consentimiento informado de los pacientes para la publicación del presente artículo.

Agradecimientos

Los autores desean agradecer al Dr. Oscar Arturo Lozano Cruz, Dr. José Luis Cárdenas Fragoso, Dr. Daniel Alberto Carrillo Vázquez, Dr. Alan G. Contreras, y la Dra. Nayeli C. Flores García. Los autores también desean agradecer al Dr. Quentin Nevers y a Flora Donati por la lectura crítica del manuscrito. Isaac Ruiz es becario de la CHUM Fondation, Montreal, Canadá.

Financiación

No se recibió financiación alguna con relación a este artículo.

Conflicto de intereses

Isaac Ruiz ha sido expositor para AbbVie.

Ignacio García-Juárez, Alejandro Campos-Murguía, Víctor Hugo Tovar-Méndez y Alejandro Gabutti declaran no tener conflicto de intereses.

Referencias
[1]
C. Huang, Y. Wang, X. Li, et al.
Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China.
Lancet., 395 (2020), pp. 497-506
[2]
L. D’Antiga.
Coronaviruses and immunosuppressed patients: the facts during the third epidemic.
Liver Transpl., 26 (2020), pp. 832-834
[3]
S. Bhoori, R.E. Rossi, D. Citterio, et al.
COVID-19 in long-term liver transplant patients: preliminary experience from an Italian transplant centre in Lombardy.
Lancet Gastroenterol Hepatol., 5 (2020), pp. 532-533
[4]
G.J. Webb, T. Marjot, J.A. Cook, et al.
Outcomes following SARS-CoV-2 infection in liver transplant recipients: an international registry study.
Lancet Gastroenterol Hepatol., S2468-1253 (2020), pp. 30271-30275
[5]
J. Liu, J.D. Farmer Jr., W.S. Lane, et al.
Calcineurin is a common target of cyclophilin-cyclosporin A and FKBP-FK506 complexes.
[6]
S. Pfefferle, J. Schöpf, M. Kögl, et al.
The SARS-coronavirus-host interactome: identification of cyclophilins as target for pan-coronavirus inhibitors.
PLoS Pathog., 7 (2011), pp. e1002331
[7]
S. Martínez-Martínez, J.M. Redondo.
Inhibitors of the calcineurin/NFAT pathway.
Curr Med Chem., 11 (2004), pp. 997-1007
[8]
J. Carbajo-Lozoya, M.A. Müller, S. Kallies, et al.
Replication of human coronaviruses SARS-CoV, HCoV-NL63 and HCoV-229E is inhibited by the drug FK506.
Virus Res., 165 (2012), pp. 112-117
[9]
J. Carbajo-Lozoya, Y. Ma-Lauer, M. Malešević, et al.
Human coronavirus NL63 replication is cyclophilin A-dependent and inhibited by non-immunosuppressive cyclosporine A-derivatives including Alisporivir.
Virus Res., 184 (2014), pp. 44-53
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