Estudio observacional y retrospectivo en el que se revisaron los expedientes clínicos de los enfermos con sospecha clínica de EC atendidos en la consulta externa del departamento de gastroenterología del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán durante el período comprendido entre el 1 de enero de 2015 al 31 de diciembre de 2020. Se utilizó la lista de cotejo STROBE para estudios observacionales.

Se incluyeron enfermos de cualquier sexo, mayores de 18años, enviados a la consulta externa de gastroenterología por diarrea crónica o sospecha clínica de EC que completaron el protocolo de estudio que incluyera niveles séricos de IgA, anti-tTg IgA y biopsia de mucosa duodenal. Todos deberían contar con una revisión subsecuente en donde se evaluaron los resultados de los exámenes de laboratorio y hallazgos histopatológicos. Fueron excluidos enfermos sin biopsia duodenal, los que perdieron seguimiento, aquellos con un diagnóstico previamente establecido de EC o con expediente clínico incompleto. Se eliminaron los casos que mostraron niveles de IgA por debajo de 66mg/dl.

En todos los casos se colectaron datos demográficos, clínicos, bioquímicos, hallazgos histopatológicos y diagnóstico final. Se indagó el motivo por el cual se sospechó EC y los datos de laboratorio que apoyaron el diagnóstico, incluyendo perfil de hierro, perfil vitamínico (ácido fólico y vitaminaB12) y grasa en heces en caso de estar presentes.

En todos los enfermos se cuantificaron niveles de anticuerpos anti-tTg IgA con técnica de ELISA (Org 240A, Orgentec). En algunos casos se practicaron también anticuerpos anti-EM (Euroimmun Anti-Endomysium IIFT, Euroimmun), anti-gliadina deaminada IgA e IgG (Quanta Lite Gliadin IgA/IgG II, Inova Diagnostics) y haplotipos de riesgos HLA DQ2/DQ8 (Olerup SSP HLA DQ2/DQ8 Typing Kit, Olerup).

Se tomaron en total seis biopsias duodenales por cada paciente (cuatro de la segunda porción y dos del bulbo duodenal). Las muestras se fijaron en formol al 10% y se procesaron para su inclusión en parafina. Las secciones de 4micrómetros de espesor fueron teñidas con hematoxilina-eosina (H&E) y revisadas de forma independiente por dos patólogos (JAR y MLS) expertos en patología gastrointestinal cegados a los resultados de los marcadores serológicos y las características clínicas de cada paciente. La clasificación histopatológica se realizó de acuerdo con los criterios modificados de Marsh-Oberhuber.

El diagnóstico de EC se estableció con base a un cuadro clínico compatible asociado a elevación sérica de autoanticuerpos (anti-transglutaminasa IgA, anticuerpos anti-EM o anti-gliadina deaminada IgA e IgG) y hallazgos histopatológicos compatibles (Marsh2-3). Se consideró EC seronegativa cuando existieron datos clínicos sugerentes y atrofia de vellosidades que respondieron de manera satisfactoria a una dieta sin gluten con evidente mejoría en las características histológicas.

Para el diagnóstico de SIBO (small intestinal bacterial overgrowth, por sus siglas en inglés), se utilizó la prueba en aire espirado con lactulosa que se leyó como sugerente cuando se observó elevación de hidrógeno de ≥20ppm a los 90minutos o de metano de ≥10 en cualquier momento.

Se diagnosticó esprúe tropical con base a: 1)cuadro clínico compatible; 2)absorción deficiente de al menos dos compuestos diferentes (B12 en sangre, grasa en heces); 3)hallazgos histológicos compatibles; 4)exclusión de otras causas, y 5)respuesta clínica y bioquímica a tratamiento con tetraciclinas y ácido fólico.

Se clasificó enfermedad inflamatoria intestinal con base en presentación clínica, hallazgos endoscópicos, histológicos y bioquímicos.

Los criterios de RomaIV definieron al grupo con síndrome de intestino irritable, en quienes, además, se excluyeron otras causas.

El diagnóstico de diarrea asociada a medicamentos se estableció en casos en los que hubiese una relación temporal entre el inicio del cuadro clínico y el de un fármaco sospechoso (antiinflamatorios no esteroideos, inmunosupresores o antihipertensivos del grupo de los antagonistas de los receptores de la angiotensinaII), descartando otras posibles causas. El resto de los criterios de diagnóstico se detallan en la tabla suplementaria 1.

En cuanto a los criterios clínicos, se definió deficiencia vitamínica aislada como aquella que se presentó en pacientes con niveles séricos de ácido fólico <2.7ng/ml, vitaminaB12 <160pg/ml, ferropenia (índice de saturación de transferrina menor a 15%) o pérdida de peso (>5% del peso corporal en 6meses). La grasa en materia fecal se determinó con espectroscopia por reflectancia de infrarrojo cercano (NIRS; normal <10%) en una muestra de heces que se tomó al azar sin seguir una dieta fija de grasa.

Para el análisis descriptivo, se utilizó media o mediana como medidas de tendencia central con desviación estándar (DE) o rangos inter-cuartiles 25%-75% (RIC) como medidas de dispersión, dependiendo de la distribución de los datos. Para comparar dos medias, se aplicó la prueba de t de Student, mientras que para comparar medianas en variables con distribución no paramétrica (determinada mediante la prueba de Shapiro-Wilk), se utilizó U de Mann-Whitney. En el caso de variables categóricas, se aplicó la prueba de χ2 o prueba exacta de Fisher cuando fue necesario.

Para determinar el punto óptimo de corte de los anticuerpos anti-tTg IgA para identificar AVI se construyeron curvas ROC (receiver operating characteristic curve). El análisis de los datos se hizo con el software Rstudio (2023.06.1+524).

Este trabajo cumple con la normativa vigente en investigación bioética y obtuvo la autorización del Comité de Investigación y Bioética del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (GAS-4987-24-25-1). Asimismo, para garantizar la confidencialidad de los enfermos, sus datos fueron colectados y vaciados en una base de datos en donde se identificaban con un número distinto al del expediente clínico. Por tanto, los autores declaran que este artículo no contiene información personal que permita identificar a los pacientes, motivo por el cual no se consideró necesaria la autorización por parte de ellos.

Se revisó el expediente de 367 pacientes que reunieron los criterios de inclusión, eliminándose un caso al documentarse deficiencia de IgA. Por lo tanto, se incluyeron 366 enfermos, 244 (66.7%) mujeres, con mediana de edad al diagnóstico de 51años (IQR34-68). Las características clínicas y bioquímicas más relevantes se muestran en la tabla 1. La diarrea crónica con distensión y el dolor abdominal fueron las molestias más frecuentes que llevaron a la sospecha de EC en la mayoría de los casos (n=214; 58.5%). Otros menos comunes fueron deficiencias nutricionales aisladas (n=123; 33.6%) y pérdida de peso aislada (n=29; 7.9%). Se encontró ferropenia en 125 pacientes (34.1%) y esteatorrea en 92 (25.1%). En 112 (30.6%) se documentó otra enfermedad autoinmune concomitante, siendo el hipotiroidismo la más común (n=39; 10.7%). Los hallazgos histopatológicos con relación al diagnóstico final de la población total se muestran en la figura 1. Del grupo total, 107 (31.8%) casos tuvieron atrofia de vellosidades Marsh3a-3c.

Figura 1.

Biopsia duodenal (por clasificación de Marsh-Oberhuber) en función al diagnóstico final.

Fuente: figura original, de nuestra propia autoría.

Se integró el diagnóstico de EC en 53 casos que correspondió al 14.5% de la población total. De estos, 36 fueron mujeres y 17 hombres, p=0.834). Las personas con EC tuvieron mayor edad (58 vs. 49años, p=0.012), más ferropenia (50.9% vs. 31.3%, p=0.005) y más esteatorrea (41.5% vs. 22.4%, p=0.003) que los no celíacos.

No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de enfermedad autoinmune entre celíacos y no celíacos (p=0.370). Diecinueve de los enfermos celíacos tuvieron enfermedad autoinmune asociada; en 7 de estos fue hipotiroidismo autoinmune. Solo 2 de los 53 enfermos con EC se clasificaron con EC seronegativa (3.8%).

De los 107 pacientes con AVI, 49 fueron enfermos celíacos (45.8%). Del total de estos casos, solo 3 se clasificaron como Marsh3c y todos fueron celíacos.

Diecinueve enfermos celíacos presentaron niveles de anti-tTg IgA entre 1-5xLSN (3.2-16.0U/ml). Ocho casos estuvieron ente 5-10xLSN (16-32U/ml) y 19 por arriba de 10xLSN (>32U/ml). En 7 casos los anti-tTg IgA fueron negativos (<3.2mg/dl); de estos, 5 seguían una dieta libre de gluten al momento del abordaje y los 2 restantes fueron catalogados como EC seronegativa. La sensibilidad y la especificidad para un aumento 10xLSN fue del 17.9% y del 100%, respectivamente, con un VPP del 100% y un valor predictivo negativo (VPN) del 74.7%.

El área bajo la curva (AUC) fue del 70% (IC95%: 63.5-76.6), con un punto de corte óptimo de ≥3.3xLSN para predecir AVI (sensibilidad=45.3%, especificidad=89.2%) (fig. 2).

Figura 2.

Curva ROC detallando la capacidad de predicción de atrofia de vellosidades duodenales con base en niveles séricos de tTg-IgA.

Fuente: figura original, de nuestra propia autoría.

La precisión diagnóstica de diferentes puntos de corte de anti-tTg IgA para predecir AVI se detalla en la tabla 2.

Se practicaron anticuerpos anti-EM en 218 casos (60%). Solo en 7 resultaron positivos, 6 de ellos asociados con anticuerpos anti-tTg IgA >10xLSN.

En 117 casos se determinaron anticuerpos anti-gliadina deaminada IgA (31.9%) y en 213 anti-gliadina deaminada IgG (58.2%). La relación de los diferentes anticuerpos con los niveles de anti-tTg IgA se muestra en la tabla 3.

Cuarenta y cinco (60%) de los 75 casos en quienes se buscaron haplotipos de riesgo expresaron HLA DQ2/DQ8, y 8 de estos tuvieron EC (17%).

Los diagnósticos establecidos en la población total se detallan en la figura 1. Se documentó AVI Marsh 3a-3c en 107 de los 366 enfermos, de los cuales 49 fueron celíacos. Se estableció diagnóstico de síndrome de sobrecrecimiento bacteriano en 25 casos, esprúe tropical en 18, enfermedad inflamatoria intestinal en 5 y diarrea asociada a fármacos en 5. De estos últimos, 3 casos se atribuyeron a antimetabolitos (azatioprina o micofenolato mofetil), uno a antiinflamatorios no esteroideos y uno a telmisartán. Otras causas menos comunes fueron insuficiencia pancreática exocrina (n=1), enteropatías misceláneas (2 casos de enteritis eosinofílica), malignidad (un caso de linfoma) e inmunodeficiencia (un caso de síndrome de Good). El resto de los casos sin AVI (n=259) se detallan en la tabla suplementaria 2.