Coordinador: Dr. Mario Vilatobá.

Participantes: Ricardo Alvarado Reyes, Miguel Ángel Carrillo Martínez, Laura Torrecillas Torres, Eira Cerda Reyes, JA Gabutti Thomas.

25. Todo paciente con carcinoma hepatocelular (CHC) que se trate con intento curativo con terapias ablativas térmicas (ablación con radiofrecuencia [ARF], microondas [MWA], crioterapia [Cri]), radioterapia intraarterial con itrio 90 (Y90) o hepatectomía, se le debe de realizar antes tomografía simple de tórax y gama grama óseo.

Acuerdo total 100%.

Cualquier paciente con diagnóstico de CHC que sea contemplado para tratamiento con intento curativo, debe antes de estadificarse a través de estudios de imagen1. Los sitios más frecuentes de metástasis extrahepáticas incluyen pulmón, hueso y ganglios linfáticos, aunque también se pueden presentar metástasis a nivel de glándulas suprarrenales y peritoneales2. Por lo tanto, además de la TAC trifásica de hígado y abdomen o la RM dinámica, se recomienda, por el sitio de metástasis más frecuente, la realización de tomografía simple de tórax y gammagrama óseo. Aunque el uso de la tomografía por emisión de positrones con 18F-flurodeoxiglucosa considerado de mucha ayuda para estadificar y diagnosticar diferentes tipos de tumores malignos, en el caso del CHC, la aportación de este estudio para detectar metástasis extrahepáticas es limitado, por su baja sensibilidad (64%) y su alto costo3,4.

26. Las terapias ablativas térmicas están indicadas en el tratamiento con intento curativo del CHC en pacientes con cirrosis Child-Pugh A, MELD ≤9 y lesión ≤3cm, especialmente en lesiones no periféricas.

Totalmente de acuerdo 98.31%; parcialmente de acuerdo: 1.69%.

En las últimas 2décadas, a nivel mundial ha habido un gran interés por las terapias ablativas locorregionales incluyendo ARF, MWA, Cri, inyección de alcohol, inyección de ácido acético, ultrasonido enfocado de alta intensidad y terapia térmica inducida por láser. Entre estas, la ARF ha sido la más ampliamente investigada y emerge hace varios años como una terapia muy útil para CHC ≤3cm, en pacientes con buena función hepática (Child-Pugh A, MELD ≤9)5.

Más recientemente, otras terapias ablativas, como la MWA y la Cri, han demostrado buenos resultados gracias a avances tecnológicos. Varios estudios muestran que pueden ser tan efectivas como la resección quirúrgica y la ARF en el CHC ≤3cm, con una supervivencia global de 60-80%6-9.

En un metaanálisis multicéntrico compararon ARF y resección hepática en pacientes con CHC y cirrosis Child-Pugh A. Se evaluó la sobrevida general y la sobrevida libre de enfermedad, y no encontraron diferencia en sobrevida y sobrevida libre de enfermedad a 1 y 3 años10.

Zhang et al., en otro metaanálisis incluyó 5 estudios controlados no aleatorizados, de un total de 543 pacientes, 243 tratados con ARF y 300 con resección hepática, no encontraron diferencia en la tasa de sobrevida y recurrencia en tumores ≤3cm. El grupo tratado con ARF mostró menos complicaciones11.

La revisión sistemática y metaanálisis de Tiong y Maddern incluye 43 artículos; se analizaron estudios aleatorizados controlados y estudios comparativos no aleatorizados, con seguimiento por más de 12 meses. No encontraron diferencia significativa en la tasa de sobrevida entre ARF y la resección hepática. Sin embargo, encontraron menos recurrencia en el grupo de resección hepática5.

Chen et al. reportaron, en un estudio prospectivo y aleatorizado, que la ARF era eficiente y comparable con hepatectomía en sobrevida global y sobrevida libre de enfermedad en tumores ≤3cm. Aunque la recurrencia fue mayor en el grupo de ARF, no hubo diferencia significativa en sobrevida12.

Por último, Pompili et al. incluyeron a 544 pacientes en 15 centros de Italia con cirrosis Child-Pugh A y CHC ≤3cm (246 pacientes en el grupo de resección hepática y 298 en el grupo de ARF); a pesar de una mayor recurrencia local, la ARF mostró resultados comparables a la resección hepática13.

27. Cuando los recursos no permitan realizar una ablación térmica o esta no sea técnicamente posible, las terapias ablativas químicas como el alcohol deben considerarse en el tratamiento con intento curativo del CHC, en pacientes con cirrosis Child-Pugh A, MELD ≤9 y lesión ≤2cm.

Acuerdo total: 96.15%; incierto: 3.85%.

La inyección percutánea de etanol absoluto es una técnica ablativa que tiene excelentes resultados en tumores ≤2cm, alcanzado una necrosis completa en la mayoría de los casos14,15. En tumores >2cm suelen existir septos fibróticos intralesionales que limitan la difusión del etanol, disminuyendo su eficacia16.

Esta técnica puede considerarse como una alternativa a las terapias ablativas térmicas en centros con recursos limitados14,15. La ablación química puede emplearse también en aquellos tumores cercanos a estructuras vasculares, biliares o intestinales donde la ablación térmica puede causar daño colateral considerable14.

Estudios clínicos aleatorizados han demostrado que la ARF es superior a la ablación química con etanol: la tasa de respuesta completa es del 96% vs. el 88% y la sobrevida libre de enfermedad a 3 años es del 34-49% vs. el 12-43%17. Sin embargo, estos estudios incluyen CHC> 2cm.

En cuanto a recurrencia local, la ARF es superior al etanol (hazard ratio [HR]=0.38, IC del 95%: 0.15-0.96, p=0.040), pero la recurrencia intrahepática a distancia no presenta diferencia entre ambas técnicas de ablación (HR=0.95, IC del 95%: 0.75-1.22, p=0.707, I2=0.0%)18.

El perfil de seguridad de la ablación con etanol es alto. En una revisión sistemática de 4 estudios clínicos aleatorizados se observó un porcentaje mayor de complicaciones serias en el grupo de ARF vs. etanol, 3.7% vs. 1.5% (HR 2.04, IC del 95%: 0.81-5.15, p=0.059)18.

En la sobrevida global existe una ventaja menos clara de la ARF sobre el etanol. En un metaanálisis que incluye 8 estudios clínicos aleatorizados se determinó que la sobrevida global es superior en los pacientes tratados mediante una ARF como tratamiento de CHC (HR: 0.67, IC del 95%: 0.51-0.87, p<0.001)19. Sin embargo, esta diferencia no es significativa cuando se excluyen los estudios asiáticos, solo existe una tendencia en favorecer una mejor sobrevida en el grupo de ARF. Estos resultados son un reflejo de la heterogeneidad geográfica de la enfermedad.

Un aspecto técnico para considerar es el número de sesiones requeridas para alcanzar una necrosis tumoral completa, siendo para la ARF 1.1 vs. 5.4 para el etanol20. Ya que un número alto de sesiones puede comprometer la relación costo/beneficio de la ablación con etanol, es imperativo seleccionar al paciente de forma adecuada.

En conclusión, en centros con recursos limitados la ablación química con etanol con intento curativo puede llevarse a cabo en CHC<2cm especialmente cuando técnicamente no es posible realizarse una ablación térmica. Su perfil de seguridad es alto. En cuestión de sobrevida global y recurrencia, la información actual es heterogénea y requiere mayor investigación, en especial en tumores pequeños.

28. En pacientes Child-Pugh A o MELD<9, la ablación térmica tiene los mismos resultados que la hepatectomía en el CHC <3cm en términos de sobrevida global.

Totalmente de acuerdo: 96.5%; parcialmente de acuerdo: 3.85%

La resección quirúrgica del CHC es el tratamiento ideal en un paciente con enfermedad temprana y una función hepática conservada. Sin embargo, hasta un 70% de los pacientes desarrollan enfermedad recurrente21.

Una ablación térmica eficaz se alcanza en tumores <3cm con morfología redonda/elíptica16. La mayoría de las agujas comerciales proporcionan un área de ablación con esta geometría con un diámetro de hasta 4-5cm. Siempre se debe considerar un borde de ablación de seguridad de al menos 0.5cm peritumoral.

Tres estudios clínicos aleatorizados17-19 abren el debate sobre la superioridad de la cirugía vs. la ablación térmica, especialmente la ARF en estadios tempranos (tumor único <3cm) y muy tempranos (tumor único <2cm)22.

Los resultados de los 3 principales estudios clínicos aleatorizados más la información de 25 estudios no aleatorizados fueron evaluados mediante un metaanálisis publicado en 201423. En dicho estudio se determinó que no existe una diferencia significativa en sobrevida global a los 1, 3 y 4 años en pacientes con CHC <3cm posterior a una resección quirúrgica o ARF.

Sin embargo, los estudios no aleatorizados tienden a favorecer la cirugía en términos de sobrevida global. Esto explicado por el sesgo de selección existente. Los pacientes en mejores condiciones generales son candidatos preferentemente a tratamiento quirúrgicos, mientras que pacientes con una reserva hepática limitada o con comorbilidades importantes suelen recibir ablación como tratamiento de primera línea22.

En cuestión de seguridad y costo-efectividad. la ARF ha demostrado ser superior a la cirugía en el contexto de una enfermedad temprana23,24.

No existe una diferencia en la mortalidad intrahospitalaria entre ambos grupos23.

La tasa de complicaciones es menor en los pacientes tratados mediante una ARF vs. resección quirúrgica (5.9 vs. 34.6, riesgo relativo [RR], 0.18, IC del 95%: 0.06-0.53, numero necesario para tratar=4)23. Igualmente, la estancia hospitalaria en pacientes tratados mediante una ARF es en promedio 6.7 días menos que en una resección quirúrgica.

En conclusión, la ablación térmica, siendo la más estudiada la ARF, es igual de efectiva que la cirugía en el tratamiento del CHC temprano y muy temprano. Mantener esta equidad, seguridad y costo-efectividad depende de la adecuada selección de los casos a tratar mediante ARF, esto en función de la localización, la morfología y el tamaño del tumor24.

29. La hepatectomía en CHC está indicada en pacientes con hígado sano, siempre y cuando el volumen hepático residual (VHR) sea≥30%, considerando una mortalidad operatoria <5%.

Acuerdo total: 100%.

La incidencia del CHC en el hígado no cirrótico se estima alrededor del 15-20% de todos los CHC. La calidad «normal» del parénquima hepático no tumoral hace que el CHC en hígado no cirrótico sea una entidad diferente en cuanto a su epidemiología, presentación clínica, manejo y pronóstico25. La edad media es generalmente menos avanzada en pacientes no cirróticos que en cirróticos26. El CHC en hígados no cirróticos tiende a ser más grande en el momento del diagnóstico, ya que los pacientes no están inscritos en programas de vigilancia. La especificidad de las imágenes distintivas en hígados cirróticos (hipercaptación en fase arterial y lavado en fase venosa portal y tardía) no aplican en el contexto de un hígado sano. Por lo tanto, el diagnóstico de CHC en un paciente sin cirrosis requiere de biopsia y estudio histológico de la tumoración.

La resección hepática es el tratamiento de elección para el CHC en pacientes no cirróticos (5% de los casos en Occidente, 40% en Asia)27,28 siempre y cuando se excluya enfermedad extrahepática mediante TAC toracoabdominal y gammagrafía ósea y se considere un VHR> 30%29,30. Es importante contemplar que es poco común que el CHC se presente en un hígado sin enfermedad subyacente, de ahí la importancia de evaluar la presencia de fibrosis, esteatosis o esteatohepatitis, en el paciente que se planea una resección, y en caso de duda es conveniente efectuar una biopsia del tejido hepático no neoplásico previo al procedimiento31. De existir alteración en el parénquima hepático, obligará a considerar un remanente hepático mayor, dependiendo de la afectación hepática. De no contar el paciente con un VHR adecuado (> 30% del volumen hepático estándar [VHE]), se debe de considerar la embolización portal (EP) para crear hipertrofia del lóbulo sano32.

30. La hepatectomía en CHC está indicada en hígado cirrótico, siempre y cuando el paciente se encuentre en Child-Pugh A, MELD ≤9, el VHR sea≥ 50% y no exista hipertensión portal, o esta no sea clínicamente significativa, considerando una mortalidad operatoria <5%.

Totalmente de acuerdo: 96.15%; parcialmente de acuerdo: 3.85%

La resección quirúrgica es el tratamiento de primera elección en pacientes cirróticos en etapa Child-Pugh A y suficiente reserva hepática funcional. Los criterios comúnmente aceptados y utilizados para la resección hepática son la etapa funcional Child-Pugh A, ECOG 0-2 (ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group), el índice de retención del verde de indocianina (ICG-R15), la hipertensión portal, la bilirrubina sérica y el VHR33.

El ICG-R15 es utilizado ampliamente en Asia y cada vez más en instituciones en Europa. Se puede considerar una resección hepática mayor (≥ 3 segmentos) cuando se tiene un ICG-R15 ≤ 10%. Del mismo modo, en ausencia de hipertensión portal significativa y pacientes con un MELD ≤ 934. Este método actualmente no está disponible en México.

En lo que respecta al VHR, se recomienda que sea ≥ 50%, para lo cual se deben calcular el VHE y el VHR, este último se calcula a través de volumetría hepática en la tomografía. En el caso de que el VHR sea <50% se cuenta con estrategias para estimular la hipertrofia del hígado como son: EP, ligadura portal, embolización de suprahepáticas y la partición hepática asociada a ligadura portal (ALPPS, por la sigla en inglés). Actualmente se considera la EP de primera elección por su menor morbimortalidad. Sin embargo, se reconoce la ALPPS como una estrategia que logra en un menor tiempo una hipertrofia considerable, pero con mayor morbimortalidad. Estudios multicéntricos han demostrado una mortalidad posterior a la resección hepática entre el 1 y el 5%, y una morbilidad del 30 al 40%. La sobrevida general y libre de enfermedad es del 46 al 69.5% y del 23 al 56.3%, respectivamente. La recurrencia a 5 años es del 43.7 al 77%, generalmente intrahepática32,35.

31. En algunas ocasiones se pueden contemplar hepatectomías menores (1 o 2 segmentos) en pacientes con CHC e hipertensión portal, siempre y cuando las bilirrubinas totales sean ≤2mg/dl y no exista ascitis clínicamente evidente.

Totalmente de acuerdo: 92%; parcialmente de acuerdo: 8%.

A pesar de que actualmente se considera para hepatectomía a los pacientes cirróticos con Child-Pugh A y sin hipertensión portal clínicamente evidente, cada vez existen más publicaciones que cuestionan estos criterios de selección y proponen ampliar la indicación de cirugía en algunos casos, sin comprometer los resultados36. En estos pacientes la ascitis y un nivel de bilirrubina ≥ 2mg/dl se consideran variables independientes de riesgo mayor de descompensación y falla hepática postoperatoria37, por lo que se deben seleccionar muy bien los casos. El Grupo Japonés de Estudio del Cáncer Hepático y los criterios de Makuuchi consideran que, aunque exista hipertensión portal, si el paciente no presenta ascitis evidente y la depuración del verde de indocianina es adecuada, se puede realizar una hepatectomía izquierda o derecha, siempre y cuando las bilirrubinas totales sean normales. Si estas se encuentran entre 1.1 a 1.5mg/dl se puede realizar una hepatectomía lateral izquierda o derecha posterior. Cuando el nivel sérico de bilirrubina es de 1.6 a 1.9mg/dl, solo se pueden realizar resecciones limitadas38.

32. Está bien aceptada la hepatectomía por laparoscopia (HL) en tumores únicos localizados en la periferia, en especial en el lóbulo lateral izquierdo, demostrando una supervivencia global y una supervivencia libre de recurrencia similar a las hepatectomías abiertas.

Totalmente de acuerdo: 96.15%; parcialmente de acuerdo: 3.85%.

Son muy escasos los estudios controlados y aleatorizados que comparan la HL vs. hepatectomía abierta (HA); sin embargo, la HL en CHC ha ganado terreno. El-Gendi et al., hicieron un estudio controlado y aleatorizado entre HA vs. HL. Con 25 pacientes por grupo, encontraron que el tiempo quirúrgico y la estancia intrahospitalaria eran mejores en la HL con diferencia significativa y que las complicaciones quirúrgicas y los requerimientos transfusionales no mostraron diferencias. Después de una media de seguimiento de 34.43 meses (31.67-38.60), la HL consiguió un resultado oncológico adecuado al compararla con la HA. La supervivencia libre de enfermedad a 1 y 3 años fue del 88 y el 59% en el grupo de HL y del 84 y el 54% en el grupo de HA (p=0.9)39.

En el segundo Consenso Internacional de Hepatectomía Laparoscópica, los expertos que participaron validaron la HL para resecciones menores. En la actualidad, las resecciones para CHC situados en los segmentos periféricos, en especial en el lóbulo lateral izquierdo, se realizan de manera laparoscópica en la mayoría de los centros de cirugía hepatobiliar40.

Por ahora, los límites de la HL están aún por definirse, especialmente en hepatectomías mayores y complejas.

Los beneficios de la laparoscopia son el efecto hemostático del neumoperitoneo, el incremento en la visibilidad por la magnificación, la disminución del requerimiento de líquidos, evitar incisiones abdominales grandes, menor manipulación y menor afectación respiratoria. Todos estos factores contribuyen a los mejores resultados observados en pacientes con CHC y cirrosis, con menor frecuencia de descompensación y formación de ascitis41.

En un metaanálisis reciente, se analizaron 51 estudios retrospectivos que compararon la HL vs. la HA en 6,812 pacientes42. La HL se asoció con un menor sangrado, morbimortalidad a 30 días y menor tiempo de estancia hospitalaria. La resección R0 (resección con márgenes microscópicos negativos) fue comparable entre los grupos y, además, existió una tendencia de menor recurrencia y una supervivencia más prolongada con la HL.

Estudios prospectivos, aleatorizados para HL por metástasis colorrectales, demostraron en hepatectomías menores una menor morbilidad43. En la actualidad, hay estudios similares para CHC que están en proceso.

33. La principal limitante de las terapias ablativas térmicas y la resección hepática en pacientes con cirrosis y CHC es la recurrencia, con una supervivencia libre de recurrencia del 20 al 25% a 10 años.

Totalmente de acuerdo: 92.31%; parcialmente de acuerdo: 7.69%.

En pacientes con función hepática preservada (Child-Pugh A, MELD ≤ 9 y sin hipertensión portal clínicamente evidente) pueden ser llevados a hepatectomía o alguna terapia termoablativa (ARF) en tumores ≤ 3cm. Sin embargo, después de estos tratamientos la recidiva tumoral es del 50-70% a 5 años. Por lo que, aunque posible, es difícil considerar a un paciente con cirrosis y resección del CHC como curado. En la base de datos del Registro Nacional de Japón se analizó a 20,811 pacientes con CHC que fueron llevados a cirugía con intento curativo y encontraron que la supervivencia libre de recurrencia a 10 años fue del 22.4%. Un número pequeño de pacientes (n=281) estaban libres de recurrencia después de 10 años. De este grupo, el 83% presentaba un tumor <5cm, el 91% eran tumores únicos, el 61.3% moderadamente diferenciados y el 98.6% no mostró invasión vascular o metástasis intrahepáticas. Cuando se comparó el grupo libre de recurrencia a 10 años con un grupo (n=918) que falleció dentro de los primeros 5 años, se encontró en el análisis multivariado que la diferenciación tumoral era el predictor más importante de muerte por recurrencia del CHC dentro de los primeros 5 años, ya que los tumores pobremente diferenciados tenían un riesgo de mortalidad 3.33 veces mayor44.

Otro estudio italiano, retrospectivo y multicéntrico, evaluó el resultado a largo plazo de pacientes con CHC ≤ 3cm tratados con resección hepática. En 588 pacientes de 8 centros, encontraron microsatelitosis en el 23% e invasión microvascular en el 37%. La supervivencia global fue del 52.8 y el 20.3%, y una supervivencia libre de enfermedad del 32.4 y el 21.7% a los 5 y 10 años, respectivamente. La microsatelitosis fue el único factor independiente a una pobre supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad45.

La extensión de la resección quirúrgica (resección anatómica [RA] vs. resección no anatómica) sigue siendo un tema de debate. Teóricamente, la RA se considera más eficaz en términos oncológicos y de erradicación de micrometástasis46,47.

34. Si existe recurrencia después de la hepatectomía o la terapia ablativa térmica con intento curativo, el paciente puede ser contemplado para trasplante hepático de salvamento (TS), siempre y cuando cumpla los criterios de Milán o UCSF (criterios de la Universidad de California en San Francisco) y alfafetoproteína(AFP) <1,000 ng/ml, con una sobrevida similar que en los pacientes con trasplante hepático inicial.

Totalmente de acuerdo: 92.31%; parcialmente de acuerdo: 7.69%.

En pacientes que presentan recurrencia después de un tratamiento con intento curativo, pueden ser considerados para un TS. Esta modalidad puede utilizarse en entre el 50 y el 60% de los casos, con una supervivencia con intención de tratamiento> 80% a 10 años en los pacientes que no recurren o que son tratados con TS48. Es importante mencionar que un CHC en estadio temprano resecado predice mayor éxito en el TS49. Pacientes con un tumor único <3cm tiene un 10-30% posibilidades de recurrencia fuera de criterios de Milán y, por lo tanto, la mayoría serán candidatos a TS50. Un metaanálisis encontró una mejor supervivencia a 5 años post-TS comparada con trasplante hepático (TH) inicial y concluyeron que el TS pudiera ser una mejor estrategia para el CHC que recurre en pacientes con función hepática adecuada elegibles para resección de manera inicial51. Realizar el TH después de resección de un tumor de alto riesgo (invasión microvascular o satelitosis)52, sin esperar la recurrencia, requiere de validación con otros estudios.

35. El TH se debe de realizar en pacientes con CHC en criterios de Milán o UCSF y AFP <1,000 ng/ml, previo tratamiento locorregional y una espera de 3 a 6 meses.

Totalmente de acuerdo: 96.15%; parcialmente de acuerdo: 3.85%.

Los criterios de Milán (una lesión ≤5cm o 3 lesiones ninguna> 3cm) publicados por Mazzaferro et al. en 199653 han sido los criterios más recomendados de manera internacional. Cuando se cumplen, los resultados a 4 años son excelentes, con una supervivencia del 85% y una recurrencia de tan solo el 8%. Sin embargo, el deseo de extenderlos ha provocado una serie de propuestas en distintos centros a nivel mundial54.

Los más validados de estos criterios extendidos, tanto por imagen como por patología, han sido los criterios de UCSF55. Con estos criterios (una lesión ≤6.5cm o 3 lesiones ≤4.5cm cada una, y que sea el volumen tumoral total ≤8cm), la sobrevida libre de recurrencia a 5 años fue del 80% y en la actualidad son utilizados en gran número de centros a nivel mundial.

Cada vez es más reconocido que la evolución postrasplante en el CHC dependerá en gran medida de la biología tumoral, de tal manera que un abordaje del número y el tamaño de los tumores es incompleto y, por lo tanto, recientemente los marcadores biológicos como la AFP, AFP-L3 y desgamma-carboxi-protrombina han tomado una mayor relevancia56-58.

De estos biomarcadores, la AFP es la más utilizada en la actualidad para determinar el pronóstico del CHC post-TH. Una AFP> 1,000 ng/ml sin respuesta a tratamiento locorregional está asociada con una menor supervivencia en pacientes con CHC e idealmente la AFP debe de ser <500 ng/ml después de tratamiento59,60.

Otro de los subrogados de la biología tumoral es la respuesta a las terapias locorregionales (quimioembolización intrarterial [QEIA] Y90 o ARF). Los pacientes que con progresión a pesar de la terapia locorregional tienen un peor pronóstico vs. los que responden61,62. La evidencia es cada vez mayor de que el TH por CHC presentará una buena evolución cuando existe una buena respuesta con las terapias locorregionales, en tumores dentro de los criterios de Milán o dentro de los criterios de UCSF, dando un periodo de espera de por lo menos 3 meses después de la terapia locorregional63.

En la actualidad todo paciente dentro de criterios de Milán o UCSF que presente una AFP <1,000 ng/ml se podrá trasplantar después de terapia locorregional y un periodo espera de 3-6 meses.

36. Los pacientes en criterios de Milán y UCFS, con AFP <1,000 ng/ml y después de terapia puente, con espera de 3 a 6 meses, deberán de priorizarse en la lista de espera con un MELD de 22.

Totalmente de acuerdo: 84.62%;, parcialmente de acuerdo: 11.54%; incierto: 3.85%.

Los pacientes con CHC registrados para TH normalmente reciben puntos de excepción ya que generalmente están compensados de la función hepática y tienen un MELD bajo. El ajuste también se debe de hacer dependiendo de la proyección del riesgo de progresión tumoral en la lista de espera.

En Estado Unidos, al inicio, los puntos de excepción para CHC le dieron una mayor ventaja de trasplantarse a estos pacientes sobre los que no presentaban CHC64; este sistema ya no está vigente, por lo que la política de excepción se ha modificado varias veces con el paso del tiempo para hacerlo los más equitativo posible entre las diferentes regiones. Últimamente se ha incluido una espera mandatoria en todo paciente con CHC de 6 meses antes de recibir puntos de excepción y posterior a este periodo de espera se le asignará un MELD de 28 y se incrementará cada 3 meses hasta llegar a un tope de 3465.

Una forma de calcular las excepciones del MELD en CHC para enlistar a un paciente es con lo que se conoce como MmaT-3, que consiste en contemplar todos los TH realizados en 250 millas náuticas del programa en los últimos 365 días y con esto calcular una mediana de MELD y asignarlo al paciente con CHC.

En nuestro país, la escasez de reportes de resultados no permite contar con la información suficiente para emitir una política clara. Sin embargo, se cuenta con algunas publicaciones que permiten conocer el promedio de MELD con que trasplantan algunos centros en el país, que es entre 19 a 2266. Pareciera entonces que una excepción de MELD en pacientes con CHC de 22 después de un mínimo 3 meses de espera postratamiento locorregional es equitativa y adecuada.

El incrementar puntos cada 3 meses pareciera un tema también controversial y no se cuenta con evidencia para tomar una decisión al respecto. Sin duda, el contar con políticas nacionales en este sentido es un problema pendiente para los pacientes con CHC, ya que en la actualidad cada centro de trasplante hepático decide qué criterios deben de considerar y si priorizan o no a estos pacientes.

37. Se podrá contemplar para TH a pacientes que se encuentren fuera de criterios de Milán o de UCSF, siempre y cuando se cumpla el protocolo de disminución del estadificación (DE)de la UCSF y una AFP <1,000 ng/ml.

Totalmente de acuerdo: 96%; parcialmente de acuerdo: 4%.

La DE consiste en utilizar terapias locorregionales (QEIA y más recientemente radioembolización con Y90)67 para reducir el tamaño del tumor hasta que el tumor es viable este dentro de ciertos criterios. La mayoría de los estudios consideran que deben de quedar dentro de criterios de Milán68. El principio de la DE es servir como una herramienta de selección para pacientes con CHC que están fuera de criterios de Milán y de UCSF, y que si responden al tratamiento se podrán trasplantar con buenos resultados. Inicialmente, se observó que los pacientes que eran llevados a criterios de Milán con DE, presentaban la misma evolución que los pacientes que siempre estuvieron en criterios de Milán69,70. Estados Unidos adoptó como política de la DE a los pacientes que cumplen con el protocolo de los criterios de UCSF para DE69. El protocolo consiste en una sola lesión ≤ 8cm, o 2-3 lesiones <5cm con un diámetro tumoral total ≤ 8cm, o 4-5 lesiones todas ≤ 3cm con un diámetro total ≤ 8cm y con un periodo mínimo de observación de 3 meses. Por el riesgo de descompensación de la función hepática, se recomienda este tratamiento en pacientes en Child-Pugh A o B y bilirrubinas totales ≤ 3mg/dl67.

El incluir para DE a pacientes con tumores fuera de los criterios de UCSF, conocidos como «all comers», ha mostrado que los resultados no son tan favorables como en pacientes que siempre estuvieron en Milán o con los que sí cumplían con dicho protocolo. Mehta et al. reportaron una supervivencia a 3 años de los pacientes con criterios de Milán del 83% comparados con los que se llevaron a DE con el protocolo antes mencionado, del 79%. En contraste, la supervivencia a 3 años fue significativamente menor, del 71% en los «all comers»71. Por lo tanto, es necesario por ahora contar con más evidencia que justifique el aceptar a TH a los pacientes con CHC fuera de los criterios de UCSF para DE.

38 En la actualidad, no existe beneficio de recibir adyuvancia posterior a ARF, hepatectomía o TH.

Totalmente de acuerdo: 96.15%; parcialmente de acuerdo: 3.85%

A pesar de que la recurrencia en las resecciones hepáticas por CHC pueden ser tan altas como 70% a 5 años72, en la actualidad no existe ninguna terapia adyuvante aceptada de manera generalizada y, por lo tanto, no hay ninguna recomendación en las guías americanas y europeas para el estudio del hígado33,73. Existen algunos estudios realizados con diferentes tratamientos, incluyendo sorafenib (SOR)74, sin lograr demostrar un beneficio en la supervivencia libre de recurrencia. Con el advenimiento de los nuevos tratamientos con anticuerpos monoclonales anti-PD-1, esto podría cambiar75.

En el caso de TH, salvo las modalidades mencionadas de terapias ablativas, no existe tampoco ningún estudio que demuestre beneficio de dar adyuvancia de manera sistémica. Un estudio en fase iii, prospectivo, aleatorizado, doble ciego, con SOR+QEIA o QEIA+placebo como terapia neoadyuvante, no demostró beneficio76.

39. En la actualidad, no existe evidencia suficiente para decidir utilizar una inmunosupresión específica en pacientes post-TH por CHC.

Totalmente de acuerdo: 96.15%; parcialmente de acuerdo: 3.85%.

Estudios experimentales han demostrado que los inhibidores de calcineurina promueven la formación de tumores77. Además, existen estudios observacionales y retrospectivos que muestran que tanto el tacrolimús como la ciclosporina, especialmente en niveles altos, incrementan la recurrencia del CHC78,79.

Los inhibidores de mTOR (imTOR) —sirolimús y everolimús—, además de su efecto inmunosupresor, tienen como blanco algunas vías utilizadas por el CHC y han demostrado propiedades antiproliferativas y antiangiogénicas80. En estudios retrospectivos y algunos metaanálisis los pacientes que reciben inmunosupresión con imTOR tienen menos riesgo de desarrollo de recurrencia del CHC81,82. Sin embargo, no existe evidencia que muestre que el CHC sea realmente sensible a imTOR en pacientes no trasplantados, inclusive con dosis mayores a las usadas en postrasplantes83. En pacientes trasplantados solo existe un estudio prospectivo, multicéntrico y aleatorizado, que compara inmunosupresión con sirolimús vs. inmunosupresión libre de sirolimús en TH por CHC. Después de 5 años de seguimiento, no existió diferencia en la sobrevida global ni en la supervivencia libre de recurrencia y paradójicamente se encontró que los pacientes de bajo riesgo (siempre en criterios de Milán) presentaban cierto beneficio al recibirlo. En un consenso reciente de la Sociedad Internacional de Trasplante Hepático (ILTS), se hace referencia a que, aunque los estudios retrospectivos favorecen al uso de imTOR, no existe evidencia para recomendar un tipo específico de inmunosupresión en pacientes que van a TH por CHC. Se recomienda utilizar inhibidores de calcineurina en niveles <10 ng/ml de tacrolimús y ciclosporina <300 ng/ml84.

Coordinador: Ignacio García-Juárez.

Participantes: Jorge Guerrero Ixtlahuac, Erika Ruíz-García, David Huitzil Melendez, Mauricio Castillo Barradas, Silvia Allende Pérez, Jesús A Félix Leyva, Guillermo Alberto Álvarez Treviño.

40. La terapia locorregional para CHC no curativa con mayor impacto es la embolización transarterial (ETA).

Totalmente de acuerdo: 100%.

Las terapias intervencionistas no curativas que existen para el manejo del CHC son la ETA sin o con quimioterapia intraarterial (ETA y QEIA, respectivamente), la radioembolización transarterial con Y90, la radioterapia estereotáctica de cuerpo (SBRT, por sus siglas en inglés) y la combinación con quimioterapia sistémica85.

Se recomienda el uso de terapias locorregionales (solas o combinadas) para el CHC sobre el tratamiento conservador en pacientes con tumores mayores de 3cm, enfermedad multinodular (> 4 nódulos), sin invasión vascular ni enfermedad extrahepática, con un estado funcional conservado ECOG 0 y función hepática estable Child-Pugh A86,87.

Diferentes estudios, incluidos un metaanálisis en el que se incluyeron 55 ensayos clínicos controlados y aleatorizados con un total de 5,763 pacientes con función hepática estable y CHC irresecable, han demostrado que los diferentes métodos de embolización lograron una mejor supervivencia cuando fueron comparados con el grupo control (HR 0.42)88.

Las terapias más utilizadas en nuestro país son la ETA y QEIA, aunque no existe preferencia por alguna; la elección se basa en la experiencia del radiólogo intervencionista. De acuerdo con los diferentes estudios, no existe una superioridad de la QEIA vs. la ETA, y una revisión sistemática con 6ensayos clínicos controlados con un total de 676 pacientes no se demostró diferencia en la supervivencia a 3años (RR: 0.97, 0.74-1.27, p=0.81) entre ambas estrategias; tampoco se demostró una diferencia en la progresión libre de enfermedad (p=0.40). Lo que sí se observó fue una mayor toxicidad en el tratamiento con QEIA (RR: 1.44, 1.08-1.92, p=0.01); sin embargo, una de las limitaciones de estos estudios es que los resultados pueden estar afectados por la heterogeneidad en las diferentes técnicas de QEIA89.

41. Otras terapias locorregionales en desarrollo son radioembolización transarterial con Y90, SBRT, entre otras.

Totalmente de acuerdo: 96%; parcialmente de acuerdo: 4%.

En cuanto a la supervivencia global, no existen diferencias significativas en cuanto al tipo de terapia locorregional administrada, cuando se comparan QEIA con partículas liberadoras de fármacos (QEIA-PLF), Y90 y ETA (OR: 0.85-1.65); igualmente la elección queda en la experiencia del radiólogo intervencionista o el protocolo de cada centro hospitalario. Se estima una supervivencia global media de 20.8 meses en pacientes tratados con ETA, 18.1 meses en pacientes con QEIA y 20.6 meses en pacientes con QEIA-PLF88.

La QEIA-PLF en comparación con la QEIA convencional logra una alta concentración del fármaco limitada al espacio intratumoral, lo que condiciona una mejor respuesta local, una menor tasa de recurrencia y finalmente una menor toxicidad hepática y sistémica90,91.

La radioembolización transarterial con Y90 no se recomienda como terapia de primera línea para el tratamiento del CHC en estadios intermedios o avanzados. A pesar de que hay estudios en fase ii y iii que han mostrado retrasar la progresión tumoral con menor número de efectos adversos, no se ha demostrado un incremento en la supervivencia global en comparación con la terapia sistémica con SOR90. El Y90 está indicado en pacientes con trombosis venosa portal debido a su mecanismo de acción, el cual condiciona mínimos efectos isquémicos. Y90 es una terapia utilizada para el tratamiento del CHC en pacientes en estadio intermedio o avanzado con poca tolerancia al manejo con QEIA o SOR. Su mecanismo de acción se basa en un tratamiento intraarterial con esferas de Y90 emisoras de radiación β, pero, a diferencia de la QEIA, no tiene efecto isquémico. La penetración de la radiación es de 2.5mm, evitando el daño al parénquima hepático adyacente92. Una de las ventajas de la radioembolización con Y90 en comparación con la QEIA y QEIA-PLF es que genera necrosis tumoral más extensa sin condicionar isquemia; esto disminuye el riesgo de progresión local, es superior para lograr la disminución tumoral e induce hipertrofia hepática compensatoria93. Para la optimización de los resultados, se recomienda realizar seguimiento y evaluar una nueva sesión, ya que se puede lograr un mayor impacto en las tasas de respuesta parcial y respuesta completa en comparación con los pacientes que se someten a una sola sesión.

En cuanto a resultados, las terapias embolizantes (ETA, QEIA, QEIA-PLF) presentan una respuesta parcial en aproximadamente el 53% después de una sola sesión y hasta un 87.3% con sesiones repetidas94. El retratamiento con 2y 3sesiones de QEIA en lesiones de menores de 5cm muestra una respuesta completa del 55 y el 40%, respectivamente, y para lesiones mayores de 5cm el retratamiento con 2y 3sesiones logra una respuesta completa del 25 y el 2%, respectivamente91.

Se recomienda el uso de terapias combinadas locorregionales para el tratamiento de lesiones mayores de 3cm. La combinación de la ARF con la QEIA se justifica debido a la limitación en el control tumoral de la ablación en lesiones mayores a 3cm. Un metaanálisis de 8 ensayos clínicos, controlados y aleatorizados, en pacientes con lesiones mayores de 3cm mostró una mayor tasa de supervivencia en el grupo de terapias combinadas, sin mayor tasa de complicaciones en comparación con el grupo que solo recibió QEIA95.

El uso de terapias combinadas con QEIA+ARF tiene resultados similares al tratamiento quirúrgico en términos de supervivencia y periodo libre de recurrencia. Un metaanálisis comparó el uso de esta terapia locorregional combinada vs. el tratamiento quirúrgico y no se demostró una diferencia significativa en la supervivencia global a 3 y 5 años (OR: 0.91, p=0.68), tampoco existió una diferencia en el periodo libre de recurrencia (OR: 1.00, p=1.00), con una tasa más alta de complicaciones en el grupo quirúrgico vs. la combinación QEIA-ARF96. Estos resultados contrastan cuando se compara la QEIA sola vs. el tratamiento quirúrgico en pacientes con tumores solitarios mayores a 5cm, en donde se demostró una supervivencia a 3 y 5 años mayor en pacientes tratados mediante cirugía (HR: 0.60, p <0.001), así como un mayor tiempo para la progresión97.

La combinación de QEIA-PLF+ARF tiene resultados similares a los reportados en la combinación de QEIA+ARF. Existe una mejoría en términos de supervivencia y periodo libre de enfermedad en la combinación de ambas terapias versus la QEIA-PLF sola. En un estudio prospectivo de un solo centro, 40 pacientes con CHC mayor a 3cm fueron tratados mediante terapia combinada con QEIA-PLF+ARF y 20 a monoterapia con QEIA-PLF. Observaron respuesta completa en el 80% de los pacientes manejados con terapias combinadas (32/40) y respuesta completa en el 40% de los pacientes tratados mediante monoterapia (8/20); el resto de los pacientes en ambos grupos obtuvieron una respuesta parcial. El grupo tratado con terapia locorregional combinada tuvo una recurrencia menor a 2años (48.1% vs. 78.2%, p> 0.001) y una supervivencia mayor (91.1% vs. 60.6%, p=0.004) en comparación con el grupo tratado con monoterapia98.

La combinación de terapia sistémica a base del inhibidor multicinasas SOR con una terapia locorregional en este caso QEIA, se fundamenta en lograr asociar la hipoxemia inducida por la embolización con el mecanismo antiangiogénico del fármaco, a fin de prolongar el tiempo de progresión tumoral y así prolongar la supervivencia. A pesar de que un metaanálisis con 6 estudios demostró una mayor tasa de supervivencia con la combinación en comparación con QEIA como terapia única, ensayos clínicos aleatorizados de mayor tamaño donde se compararon la combinación de QEIA-PLF más inhibidores multicinasa vs. la QEIA-PLF en monoterapia no demostraron mayor beneficio clínico99,100.

Actualmente se encuentra en desarrollo el uso de terapias locorregionales combinadas (embolización y ablación) más la inmunoterapia, con buenos resultados preliminares en respuesta a largo plazo, además de documentar respuesta en metástasis a distancia en algunos casos, término llamado efecto abscopal.

Las terapias locorregionales no curativas condicionan cambios en el microambiente del CHC, generando una respuesta inmunitaria, la cual puede ser potenciada con tratamiento a base de inmunoterapia (inhibidores del punto de control inmune)101. El efecto sinérgico de la combinación de estas terapias (locorregional más inmunoterapia) promueve los efectos de la exposición a antígenos tumorales por mayor tiempo, lo que logra una mayor respuesta inmunológica antitumoral a largo plazo102. Actualmente se están realizando múltiples estudios multicéntricos en fase ii para comprobar esta hipótesis, combinando inhibidores de punto de control inmune con terapias locorregionales (véase la tabla 1101).

El apoyo del radiólogo intervencionista en la colocación de catéteres puerto intraarteriales ha contribuido de forma adecuada a la infusión de quimioterapia a través de la arteria hepática (HAIC, por sus siglas en inglés), la cual incrementa la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. La HAIC es una técnica mínimamente invasiva que consiste en la infusión de quimioterapia a través de un reservorio implantado de manera subcutánea a 2cm de la espina ilíaca anterosuperior y un catéter intraarterial colocado en la arteria hepática mediante abordaje femoral102. Esta técnica ha demostrado incrementar la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global con disminución de los efectos adversos en comparación con la QEIA103.

42. La elección de terapia sistémica de primera línea (categoría 1) se individualiza con base en las características del tumor, la reserva hepática, el estado funcional del individuo, la eficacia y la seguridad del fármaco disponible.

Totalmente de acuerdo: 96%; parcialmente de acuerdo: 4%.

La meta del tratamiento es incrementar la supervivencia global con la mejor calidad de vida posible y para llevarlo a cabo es necesario elegir la mejor estrategia según el estadio tumoral de cada paciente. Así mismo, se requiere una adecuada selección de los candidatos85. La indicación de tratamiento debe ser evaluada individualmente y si no son candidatos a tratamiento de primera línea por su etapa se deberá considerar la siguiente mejor opción dentro de la misma etapa o el tratamiento para una fase más avanzada.

En el caso de tratamiento para enfermedad avanzada, se deberá evaluar la presencia de invasión portal, extensión extrahepática, función hepática a través de la escala de Child-Pugh y se prefiere una clase funcional ECOG 1-2104,105. La presencia de descompensación hepática, manifestada por ictericia, sangrado variceal, encefalopatía o ascitis se deberá considerar una contraindicación para cualquier terapia locorregional que pueda producir mayor daño hepático. Hasta el momento, el beneficio de las terapias sistémicas en pacientes con descompensación hepática no ha sido determinado con claridad105.

43. Las opciones terapéuticas sistémicas de primera línea aceptadas (categoría 1) en CHC avanzado son sorafenib, lenvatinib (LEN) y atezolizumab+bevacizumab.

Totalmente de acuerdo: 100%.

El SOR fue el primer inhibidor multicinasas oral disponible; actúa sobre múltiples blancos, entre ellos sobre receptores de crecimiento del endotelio vascular tipo 1, 2 y 3 (VEGF 1, 2 y 3), receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas tipo beta (PDGF) y en la vía RAF y BRAF106, y fue aprobado para el tratamiento del CHC avanzado en 2007. Su mecanismo de acción le confiere un efecto antiangiogénico y antiproliferativo. Su eficacia fue documentada en el estudio pivote en fase iii denominado SHARP107, que incluyó a 602 pacientes con CHC avanzado irresecable y sin tratamiento previo, con clasificación funcional de acuerdo con la escala de ECOG 0-2, reserva funcional hepática en estadio Child-Pugh A (finalmente 5% fueron incluidos en estadio B de Child-Pugh), adecuada función renal y hematológica, y con expectativa de vida mayor de 12 semanas. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir SOR oral 400mg 2veces al día en forma continua vs. placebo hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad. Sus objetivos primarios fueron supervivencia global y tiempo para la progresión sintomática, y como objetivo secundario el tiempo para la progresión radiológica. Finalmente, la supervivencia media fue de 10.7 meses para SOR vs. 7.9 meses para el grupo de placebo (HR 0.69, IC del 95%: 0.55-0.87, p <0.001). Respecto al tiempo medio para la progresión sintomática, no hubo diferencia estadística entre ambos grupos (4.1 meses vs. 4.9 meses, respectivamente, p=0.77). Con relación a la supervivencia libre de progresión radiológica, el resultado fue favorable para SOR en forma estadísticamente significativa con 5.5 meses vs. 2.8 meses para el grupo placebo (HR 0.58; IC del 95%: 0.45-0.74, p <0.001). La respuesta tumoral determinada por RECIST fue baja: respuesta parcial en el 2% para el grupo de SOR vs. 1% para el grupo placebo y no hubo respuesta completa en ningún grupo. El índice de control tumoral fue estadísticamente mayor para SOR vs. placebo (43% vs. 32%, p=0.002). Los efectos adversos fueron más frecuentes con SOR e incluyeron diarrea, pérdida de peso, síndrome mano-pie, alopecia, anorexia y cambios de la voz (p <0.001). No se desarrollaron eventos tóxicos grado 4. Las razones principales de toxicidad asociadas a la interrupción del tratamiento fueron: efectos gastrointestinales (5%), fatiga (4%) y deterioro de la función hepática (5%). Fue necesario reducción de dosis en el 26% y la interrupción definitiva por intolerancia en el 44%. Los resultados de otro estudio en fase iii en población asiática, el cual fue similar en diseño al estudio SHARP, demostraron un incremento significativo en la supervivencia global a favor de SOR, pero numéricamente menor al estudio SHARP (6.5 vs. 4.2 meses, HR 0.68, IC del 95%: 0.5-0.93, p=0.14)108. La diferencia en diseño del estudio asiático incluyó una aleatorización 2:1 y que no establecieron objetivo primario, así como una menor población incluida (n=226). El tiempo para la progresión en este estudio fue de 2.8 meses (2.63-3.58) en el grupo de SOR comparado con 1.4 meses en el grupo placebo (HR 0.57, IC del 95%: 0.42-0.79; p=0.0005). Los resultados menos favorables en supervivencia de este estudio pueden relacionarse a la mayor proporción de pacientes con hepatitis B (VHB) en este estudio comparativamente con la población del SHARP (70.7% vs. 10.7%), condición descrita como elemento menos favorable para respuesta a SOR109. También el estudio asiático tuvo un mayor número de pacientes con enfermedad extrahepática y con elevación de AFP. Todos estos elementos se han asociado a menor respuesta a SOR109.

En el periodo posterior a 2008, se ha observado un incremento en la supervivencia global con SOR en comparación con el estudio pivote SHARP en regiones occidentales (10.7 meses en 2008 a 15.1 meses en 2013) y de 6.5 a 11 meses en la región de Asia. Este efecto es probablemente consecuencia de varios factores: mejores criterios de selección de pacientes, mejor calidad del manejo del SOR después de años de experiencia y mejores opciones en tratamiento de segunda línea110.

LEN. Es otro inhibidor multicinasas, que tiene acción sobre los receptores 1-3 de VEGF, los receptores 1-4 del factor de crecimiento de fibroblastos, en receptor alfa de PDGF, RET y KIT; fue evaluado en el estudio REFLECT en fase iii vs. SOR como grupo control y aprobado como primera línea en 2018. El objetivo primario del estudio pivote incluyó la no inferioridad (vs. SOR) en la supervivencia global con un límite111. Se incluyó a 954 pacientes con CHC avanzado irresecable, pero la población se seleccionó con mejores características que el estudio de SHARP, exclusivamente casos con Child-Pugh A y se excluyeron los casos con gran carga tumoral (> 50% de afección hepática), así como individuos con invasión a conductos biliares o a la vena porta. La dosis de LEN se calculó con base en el peso corporal: 8mg para sujetos de <60kg y 12mg para ≥ 60kg. El objetivo primario se cumplió, con un HR de 0.92 (IC del 95%: 0.79-1.06) y supervivencia global media de 13.6 meses para LEN vs. 12.3 meses para SOR. La eficacia en la supervivencia global fue mayor en pacientes con niveles de AFP basal ≥ 200 ng/ml (HR 0.78, IC del 95%, 0.63-0.98) y el LEN fue igualmente efectivo que SOR en otros factores desfavorables, como invasión macrovascular o afección extrahepática, así como pacientes en Occidente. Los objetivos de supervivencia libre de progresión y respuesta tumoral fueron significativamente mejores para LEN. La toxicidad grado ≥ 3 fue mayor (57% vs. 49%), así como los eventos adversos graves (18% vs. 10%) para LEN. Los efectos más comunes fueron: hipertensión arterial (42% vs. 30%), diarrea, disminución del apetito y pérdida de peso. Los parámetros de calidad de vida, particularmente los relacionados con capacidad funcional, dolor, diarrea, nutrición e imagen corporal, se deterioraron más rápidamente en el grupo de SOR. Un resultado relevante fue que con LEN la respuesta tumoral global fue del 18.8% (< 1% respuesta completa y 18% parcial) vs. 6.5% en pacientes con SOR (< 1% de respuesta completa y 6.5% parcial). En el congreso anual de la Asociación Americana de Oncología Clínica del 2021 (ASCO 2021) se presentó un análisis post hoc el cual demostró la seguridad en el uso de LEN en pacientes que progresaron a Child-Pugh B en el estudio en fase iii (REFLECT), los pacientes que sufrieron deterioro de la función hepática durante el tratamiento pudieron continuar recibiendo LEN112. Este medicamento está incluido en las guías mexicanas del CENETEC como manejo de primera línea113.

Atezolizumab más bevacizumab. Múltiples mecanismos intrínsecos de evasión de las vías inmunes, incluyendo la sobreexpresión de los VEGF, se han descrito en la génesis y la progresión del CHC. Por ello los fármacos con acción antiangiogénica que reducen este mecanismo de inmunosupresión dentro del microambiente tumoral favorecen la acción de los fármacos anti PD-1 y anti PDL-1 al revertir la inmunosupresión mediada por los VEGF114. El atezolizumab es un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 del grupo de la inmunoterapia y previene la interacción de receptores PD-1 y B7-1, mejorando la inmunidad antitumoral115. El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal en contra del ligando de VEGF, que inhibe la angiogénesis y el crecimiento tumoral116. La combinación de atezolizumab+bevacizumab (A+B) fue evaluada de manera inicial en el estudio fase ib denominado GO30140117 y posteriormente esta combinación fue comparada contra del tratamiento estándar SOR, en el estudio en fase iii nominado IMbrave 150118. Esta combinación fue aprobada por la FDA en mayo del 2020 para el tratamiento del CHC irresecable en primera línea. Inicialmente, en el estudio GO30140 (fase ib, multicohorte), se incluyeron 2 cohortes para A+B. La primera cohorte incluyó a 104 pacientes y un solo grupo de tratamiento y la segunda cohorte incluyó 119 casos aleatorizados a tratamiento con atezolizumab 1,200mg+bevacizumab 15mg/kg IV cada 3 semanas vs. atezolizumab solo. Para el estudio de un solo grupo, el objetivo de respuesta tumoral fue del 36%, incluyendo un 12% de respuestas completas y en este escenario se cumplió el objetivo primario a 12.4 meses de seguimiento. Para el momento del primer análisis, aún no se había alcanzado la duración media de la respuesta (IC del 95%: 11.9 meses-no alcanzado); sin embargo, la supervivencia media libre de progresión fue de 7.3 meses (IC del 95%: 5.4-9.9 meses). En cuanto a la seguridad, la toxicidad grado 3-4 más comúnmente reportada fueron hipertensión (13%) y proteinuria (7%); sin embargo, un 24% de los casos presentó eventos adversos graves con un 3% de muertes asociadas a deterioro de la función hepática y neumonitis117. En el estudio de la cohorte comparativa, el seguimiento fue de 6.7 meses, con una supervivencia libre de progresión de 5.6 meses (IC del 95%: 3.6-7.4 meses) para el grupo A+B vs. 3.4 meses (IC del 95%: 1.9-5.2 meses) para el grupo de atezolizumab solo (HR=0.55, p=0.011). Las respuestas objetivas fueron 20% (completas en 2%) vs. 17% (completas 5%), y enfermedad estable en el 47% vs. el 32%, respectivamente. Se debe recalcar que, en cuanto a la duración de las respuestas, ninguno de los 2grupos alcanzó la media. Para el grupo de la combinación A+B, los efectos adversos de grado 3-4 más frecuentes fueron hipertensión (5%) y proteinuria (3%), y los eventos adversos graves se presentaron en 12%117.

En el estudio IMbrave 150118 se incluyó a 501 pacientes con CHC irresecable o metastásico con ECOG 0-1, Child-Pugh A, sin coinfección por hepatitis B o C y se aleatorizaron 2:1, para recibir tratamiento de primera línea con A+B vs. la terapia estándar con SOR. La supervivencia global a 12 meses fue para la combinación de A+B del 67.2% (IC del 95%: 61.3-73.1) frente al 54.6% (IC del 95%: 45.2-64.0) con SOR. La supervivencia libre de progresión media fue 6.8 meses (IC del 95%, 5.7-8.3) y 4.3 meses (IC del 95%: 4.0-5.6), respectivamente, con una HR para progresión de la enfermedad o muerte de 0.59 (IC del 95%: 0.47-0.76; p <0.001). En cuanto a los efectos adversos, la toxicidad grado 3-4 se presentó en 56.5% de los pacientes en el brazo A+B (hipertensión, 15.2%, y 55.1% para el grupo control). En cuanto a la respuesta tumoral global medida por RECIST 1.1, esta fue del 28% (IC del 95%, 23-33) en el brazo A+B y del 12% (IC del 95%: 7-17) en el grupo de SOR (p <0.0001). La respuesta global evaluada mediante mRECIST fue del 33% (IC del 95%, 28-39) vs. 13% (IC del 95%, 8-19), respectivamente (p <0.0001)118.

Estos resultados son relevantes, ya que son los primeros en demostrar superioridad de los programas de inmunoterapia en combinación, sobre la terapia estándar, prolongando la supervivencia global, junto con respuestas tumorales profundas y duraderas, incluso incluyendo remisiones tumorales completas. Todo lo anterior respalda estas nuevas propuestas combinadas de tratamiento como la mejor alternativa de primera línea para CHC avanzado, incluso por encima de SOR, una terapia considerada como estándar por más de 10 años.

44. La elección de segunda línea (categoría 1) se basa en características del tumor, reserva hepática, estado funcional del individuo y medicamento de primera línea al que falló por progresión o intolerancia.

Totalmente de acuerdo: 92%; parcialmente de acuerdo: 8%.

En el tratamiento para enfermedad avanzada, se deberá evaluar la presencia de invasión portal, de extensión extrahepática, la función hepática a través de la escala de Child-Pugh y de preferencia una clase funcional respetada y evaluada mediante ECOG de 1-285,105. También debe considerarse el tratamiento previo al que progresó o al que fue intolerante. La presencia de una descompensación hepática (ictericia, sangrado variceal, encefalopatía, o ascitis) o Child-Pugh C se deberá considerar una contraindicación para cualquier terapia que pueda producir mayor daño hepático105.

45. Las terapias de segunda línea aceptada en CHC avanzado (categoría 1) son regorafenib, cabozantinib y ramucirumab.

Totalmente de acuerdo: 91.67%; parcialmente de acuerdo: 4.17%; totalmente en desacuerdo: 4.17%.

Son categoría 1: regorafenib, cabozantinib y ramucirumab.

Regorafenib. Es un inhibidor multicinasas oral muy similar a SOR; el estudio pivote RESORCE119 demostró aumentar la media de supervivencia global al comparar regorafenib contra placebo en 573 individuos (10.6 vs. 7.8 meses, respectivamente) con progresión (pero tolerantes) a SOR en estadio Child-Pugh A (HR, 0.63; IC del 95%: 0.50-0.79; p <0.001), también hubo beneficio en la supervivencia libre de progresión (HR, 0.46; IC del 95%: 0.37-0.56; p <0.001), tiempo a la progresión (HR, 0.44; IC del 95%: 0.36-0.55; p <0.001), respuesta objetiva (11% vs. 4%; p=0.005) y control de la enfermedad (65% vs. 36%; p <0.001). Estos resultados permitieron su aprobación como segunda línea en individuos con progresión tumoral pero que toleraron SOR.

Cabozantinib. También es un inhibidor multicinasas, que inhibe receptores 1-3 del VEGF, MET y AXL. El estudio CELESTIAL120 incluyó a 707 individuos con CHC avanzado Child-Pugh A con progresión a SOR y demostró aumentar la supervivencia global media en 10.2 y 8 meses vs. placebo, respectivamente, y supervivencia libre de progresión en 5.2 y 1.9 meses, respectivamente (HR 0.76; IC del 95%: 0.63-0.92; p=0.005 para supervivencia global; HR 0.44; IC del 95%: 0.36-0.52; p <0.001 para supervivencia libre de progresión).

Ramucirumab. Es un anticuerpo monoclonal dirigido contra VEGFR2. El estudio en fase iii REACH-2121 demostró aumentar la supervivencia global media, así como la supervivencia libre de progresión en los pacientes tratados cuando se comparó con el grupo placebo, 8.5 meses vs. 7.3 meses (HR 0.71; IC del 95%: 0.53-0.95; p=0.20), y 2.8 meses vs. 1.6 meses (HR 0.45, IC del 95%: 0.34-0.60; p <0.001), respectivamente. Posteriormente se hizo un análisis entre los estudios REACH-1 y REACH-2, evidenciando aumento en la supervivencia media para los tratados con ramucirumab vs. placebo en 8.1 vs. 5.0 meses, respectivamente (HR 0.69, IC del 95%: 0.57-0.84; p <0.001) en el subgrupo de pacientes con un nivel de AFP basal mayor o igual a 400 ng/ml. Es el primer fármaco que ha sido aprobado con base en la respuesta determinada por un biomarcador de manera basal (AFP).

46. La inmunoterapia es categoría 2A (nivolumab±ipilimumab) mientras que pembrolizumab es categoría 2B.

Totalmente de acuerdo: 91.67%; parcialmente de acuerdo: 8.33%.

Nivolumab. Es un anticuerpo anti-PD-1; es categoría 2A, primer fármaco de inmunoterapia aprobado para su uso en CHC. Está indicado en estadio funcional hepático Child-Pugh A. El estudio fase i/ii CheckMate 040122 con 262 pacientes demostró respuesta objetiva en el 20% y control de la enfermedad en el 64%. Los pacientes incluidos en la fase de expansión de dosis, que progresaron a SOR y sin hepatitis viral, lograron una supervivencia global media y supervivencia a 6 meses de 13.2 meses y 75%, respectivamente. Adicional a esto, la mediana de duración de la respuesta fue de 17 meses para pacientes no expuestos a SOR y de 19 meses para aquellos tratados con SOR.

Nivolumab más ipilimumab. Ipilimumab es un anticuerpo dirigido contra el antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (anti-CTLA-4), por lo que esta combinación incluye a ambos fármacos inhibidores del punto de control inmune con diferentes puntos de inhibición. Es categoría 2A y está indicado en estadio Child-Pugh A. Fue evaluado en pacientes con CHC avanzado previamente tratados con SOR123; 148 individuos con CHC avanzado fueron aleatorizados a uno de 3grupos. El grupo A (n=50) fue tratado con nivolumab 1mg/kg e ipilimumab 3mg/kg×4 dosis cada 3 semanas, seguido de nivolumab 240mg IV cada 2 semanas. Los grupos B y C con los mismos fármacos a diferentes dosis y duraciones. Los resultados del grupo A se muestran aquí, ya que son los que permitieron su aprobación como terapia de segunda línea. En cuanto a las características de la población incluida tuvo una mediana de edad de 60 años, 86% de sexo masculino con BCLC C 86%, Child-Pugh A 100%, invasión vascular 36%, enfermedad extrahepática 80%, AFP> 400 ng/ml en 50%, etiología VHB 56% y VHC 14%. La tasa de respuesta global mediante RECIST v1.1 fue del 32%. La respuesta completa fue del 8% y la respuesta parcial del 24% con enfermedad estable 18% y progresión de la enfermedad en un 40%. El seguimiento medio hasta el último corte fue de 30.7 meses y no se había alcanzado la duración definitiva de la respuesta para el grupo. Actualmente está en desarrollo el estudio fase iii.

Pembrolizumab. Es un anticuerpo anti-PD-1; es categoría 2B y está indicado en estadio Child-Pugh A. Fue evaluado en pacientes tratados previamente o que fueran intolerantes a SOR, en el estudio fase ii KEYNOTE-224124,125. De 413 pacientes incluidos, se obtuvo respuesta objetiva en un 17% y enfermedad estable en el 44%, mientras que el 33% progresó con una mediana de duración de respuesta no alcanzada al tiempo de la publicación, motivo por el cual se dio aprobación por la FDA como segunda línea. Sin embargo, en fase iii, KEYNOTE-240125 que comparó pembrolizumab vs. placebo en segunda línea no alcanzó sus objetivos primarios en supervivencia global y supervivencia libre de progresión.

Dado el rápido desarrollo de estos tratamientos, aún está por determinarse la mejor secuencia de los mismos. De acuerdo con la guía NCCN versión 5, 2020 (National Comprehensive Cancer Network, por sus siglas en inglés, disponible en: nccn.org) se indica que SOR puede ser utilizado en pacientes con progresión o después del uso de LEN con estadio de la reserva hepática en Child-Pugh A o Child-Pugh B hasta 7 puntos. No hay información sobre uso de LEN en pacientes con progresión a SOR.

47. El doble bloqueo de puntos de control del sistema inmune (anti PD1/PDL1 y anti-CTL4) es una estrategia terapéutica en investigación con resultados promisorios en CHC BCLC C en primera línea.

Totalmente de acuerdo: 100%.

Tremelimumab más durvalumab. La combinación tremelimumab (anti-CTLA-4)+durvalumab (anti-PD-L1)126 fue evaluada en estudio clínico fase i/ii, se administró tremelimumab 300mg×1 dosis más durvalumab 1,500mg cada 4 semanas (n=75). Los pacientes incluidos presentaban una mediana de edad de 66 años, el sexo masculino fue 86%, 57% fueron tratados con SOR previamente, 16% había presentado intolerancia y 27% rehusaron su uso. El estadio de su función hepática fue: Child-Pugh A (5 pts.): 68%, Child-Pugh A (6 pts.) 31% y Child-Pugh B (7 pts.) en 1.3%. De acuerdo con la clasificación de la BCLC fueron como sigue: BCLC A en 1.3%, BCLC B en 17.3% y BCLC C en 77.3%. La etiología más frecuente fue VHB 36% y VHC 28%. El 21% presentaba invasión vascular y diseminación extrahepática en el 70%. Los niveles de AFP fueron mayores a 400 ng/ml en 46.7% de la población. En este estudio, la tasa de respuesta objetiva fue del 24%. La respuesta completa se presentó en 1.3%, respuesta parcial en 22.7% y enfermedad estable en 21.3%. La mediana de supervivencia libre de enfermedad fue de 1.86 meses y la mediana de sobrevida global 18.73 meses. Actualmente está en evaluación el estudio fase iii (Himalaya) en primera línea de tratamiento CHC avanzado.

LEN más pembrolizumab. Esta combinación de inhibidor multicinasa e inmunoterapia intentó evaluar un potencial sinergia de diferentes mecanismos de acción para primera línea de tratamiento127, en un estudio fase ib con 104 pacientes que presentaban CHC avanzado y enfermedad hepática compensada. Las características generales incluyeron mediana de edad de 66 años, 81% hombres, BCLC C en el 71% y el resto en BCLC B, el 30% tenían niveles de AFP mayores de 400 ng/ml. Con relación a la reserva hepática, Child-Pugh A (5 pts.) en el 71%; Child-Pugh A (6 pts.) en el 27% y Child-Pugh B (7 pts.) en el 2%. La respuesta fue evaluada mediante RECIST y se documentó respuesta global en el 36%; respuesta completa en el 1% y respuesta parcial en 35%. La enfermedad se catalogó como estable en el 52%, mientras que un el 7% tuvo progresión. Cuando la respuesta fue evaluada por mRECIST se documentó respuesta global en el 46%, respuesta completa en el 11% y respuesta parcial en el 35%. La enfermedad fue estable en el 42 y el 7% presentó progresión de la enfermedad. La mediana de duración de la respuesta por RECIST fue de 12.6 meses y mediante mRECIST 8.6 meses. La mediana de supervivencia libre de progresión por RECIST fue de 9.3 meses y mediante mRECIST de 8.6 meses. Finalmente, la mediana de supervivencia global fue de 22 meses. Al momento, esta estrategia se encuentra en evaluación en un estudio en fase iii (LEAP-002). Los resultados preliminares de la combinación son muy prometedores y refuerzan el interés por la combinación de antiangiogénicos con inmunoterapia.

48. En pacientes con CHC terminal con una esperanza de vida de 3-4 meses el manejo es multidisciplinario y sintomático de las complicaciones.

Totalmente de acuerdo: 100%.

En países como el nuestro, aún es frecuente realizar el diagnóstico en etapas avanzadas de la enfermedad, donde el estado del individuo o su función hepática independientemente de las características del tumor no permiten ofrecer ningún tipo de tratamiento. Esto quedó demostrado en una publicación reciente donde se analiza el estadio al diagnóstico de tumores hepáticos en pacientes que ingresaron al Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González de la Universidad Autónoma de Nuevo León en el periodo comprendido entre el 2012 y el 2018128. Se comparó el estadio al diagnóstico de los pacientes diagnosticados con CHC o colangiocarcinoma en el Centro de Hepatología vs. los que fueron diagnosticados en el Centro Universitario contra el Cáncer de la misma unidad hospitalaria y ellos documentaron que de 109 pacientes evaluados, 93% (n=102) eran cirróticos; 94 tuvieron CHC, de estos 55 fueron diagnosticados en el centro de hepatología y 39 en el de cáncer. De acuerdo con la información publicada, el 31 y el 51% de los pacientes diagnosticados en el Centro de Hepatología cumplían criterios de Milán o de la UCSF, respectivamente, mientras que solo el 12 y el 23% en el Centro Universitario contra el Cáncer podrían ser candidatos a tratamiento curativo, esto es trasplante hepático.

Por otro lado, el CHC puede acelerar el curso de la cirrosis en cualquier etapa, pero especialmente en la cirrosis descompensada, por lo que es frecuente encontrar al paciente descompensado y, por lo tanto, se recomienda dar el manejo pertinente de las complicaciones más frecuentes como es la ascitis, la ascitis refractaria, el hidrotórax, la hemorragia gastrointestinal, las infecciones, la encefalopatía hepática, entre otras. Se recomienda la conformación de equipos multidisciplinarios de atención para educar y guiar al paciente, sus cuidadores y médicos de atención directa para optimizar el cuidado y la adherencia a las recomendaciones de las guías de manejo de las complicaciones de la cirrosis hepática. En este equipo multidisciplinario de atención se contempla también el manejo de la anorexia, la fatiga, las náuseas/vómitos, el prurito y el estreñimiento129-133. Cuando el tumor causa compresión de la vía biliar, con las consecuentes complicaciones de dicha obstrucción, la derivación mediante colocación de endoprótesis vía endoscópica o percutánea puede ser una opción de manejo. Se contempla también el manejo de las metástasis, teniendo en cuenta que los sitios más frecuentes de metástasis son los pulmones, ganglios linfáticos y huesos. La radioterapia paliativa está indicada para metástasis a ganglios linfáticos, huesos, cerebro u otros sitios. Las metástasis óseas son causa de dolor y fractura; la radioterapia se puede utilizar para aliviar el dolor en pacientes con metástasis óseas y aliviar los síntomas de metástasis pulmonares o ganglionares132.

49. Los pacientes con CHC avanzado deben recibir mejor soporte médico paliativo y sintomático desde el diagnóstico, para el control de dolor, la nutrición y el apoyo psicosocial.

Totalmente de acuerdo: 95.83%; parcialmente de acuerdo: 4.17%.

El soporte sintomático y los cuidados paliativos se recomienda se proporcionen a todos los pacientes con CHC dentro de las 8 semanas posteriores al diagnóstico, debido a que las opciones curativas son limitadas, la progresión de la enfermedad crea en el paciente y en la familia angustia e incertidumbre en torno a las decisiones de diagnóstico y tratamiento. Los adultos mayores son más afectados por el CHC debido a las múltiples comorbilidades además de la complejidad de la enfermedad. Esta población en particular se beneficiaría mayormente por el acceso a los servicios de cuidados paliativos y de soporte sintomático a lo largo de la enfermedad134.

La evaluación interdisciplinaria incluidos los hepatólogos, oncólogos, cirujanos oncólogos y paliativistas de forma integral para el paciente y la familia constituye la base para el desarrollo de un plan individualizado135,136. La evaluación continua de síntomas permite actualizar el plan de atención para anticipar, prevenir y tratar las necesidades físicas, psicológicas, sociales y espirituales. Es importante coordinar estos cuidados en los diferentes niveles de atención137.

Los cuidados paliativos previenen, identifican y evalúan los síntomas implementando el tratamiento del dolor y otros problemas físicos, psicosociales y espirituales. Adicionalmente en el contexto de la enfermedad hepática subyacente, esta población puede experimentar los síntomas tanto de la enfermedad hepática en etapa terminal como del CHC. Los síntomas más frecuentes son los relacionados con la enfermedad crónica hepática (ascitis, encefalopatía, ictericia o hemorragia por varices, dolor abdominal, pérdida de peso). También es frecuente la disnea, caquexia, anorexia y vómitos, entre otros, derivados tanto de la evolución de la hepatopatía como de la progresión tumoral132-137.

Es esencial en este modelo evaluar la complejidad sintomática del paciente en los 7aspectos básicos que se detallan a continuación.

Síntomas físicos: dolor abdominal, náusea/vómitos, anorexia, baja de peso, disnea, fatiga, diarrea, síntomas obstructivos y encefalopatía.

Síntomas psicológicos y psiquiátricos: ansiedad, depresión, insomnio, delirium, deseos de adelantar la muerte y capacidad para decidir.

Sociales, espirituales, religiosos y existenciales: culpa, enojo, desesperanza, pérdida del rol familiar, pérdida de la actividad laboral, pérdida de la fe.

Culturales: comprensión de la enfermedad, toma de decisiones, temor a ser una carga, miedo a la muerte, pérdida de la dignidad.

Atención día a día: costos, traslados, hospitalizaciones, polifarmacia, síndromes geriátricos y comorbilidades.

Cuidado del paciente que se aproxima al final de la vida: donde fallecerá en hospital o en casa, requerirá sedación paliativa.

Aspectos éticos y jurídicos: directrices anticipadas, pensiones, jubilaciones, adopciones e incapacidades135.

Reforzamos que los pacientes con CHC deben ser referidos tempranamente a cuidados paliativos, incluso aquellos que reciben tratamiento modificador de la enfermedad o trasplante ya que no son excluyentes y algunos reportes evidencian mejor calidad de vida a través del control de síntomas y aumento en la supervivencia135-137.

Este artículo no ha recibido financiación alguna.

LECG refirió colaboración con BMS, Exelixis, Viking, Madrigal, Novonordisk, Avant Santé, Cellpharma, Gilead.

LLGC refirió colaboración con BMS, Exelixis, Galmed, Novartis, Cymabay, Genfit, Lilly, Madrigal, Novonordisk, Merck y Galectin.

ERG refirió colaboración con MSD, Sanofi/Aventis, Roche/Genentech, AMGEN, BayEl resto de los autores no refirieron conflicto de interés.