Helicobacter pylori (H. pylori) es una bacteria gramnegativa, microaerofílica, flagelada que coloniza la superficie epitelial de la mucosa gástrica humana1. La infección por H.pylori tiene alta prevalencia mundial, con diferencias entre países2: alrededor del 50% de la población tiene la bacteria, y su prevalencia oscila entre el 85 y el 95% en los países con bajos ingresos y entre el 30 y el 50% en países de altos ingresos3. Pese a la alta prevalencia de la infección por H.pylori, solo el 10% de los individuos infectados manifiestan sintomatología, esto debido a varios factores, como la variabilidad genética de los aislamientos, factores biológicos y factores ambientales del hospedero, como el tipo de dieta, el tabaquismo, el etilismo y el uso de antibióticos2,4.

H.pylori es considerado uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de cáncer gástrico (CG) y úlcera péptica (UP), por lo cual la Organización Mundial de la Salud (OMS), a través de la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC), lo clasificó como carcinógeno gradoI, siendo las personas infectadas seis veces más susceptibles de padecer CG5; el desarrollo de este tipo de cáncer se relacionó con diferentes factores de virulencia de la bacteria. Dentro de estos se resalta la enzima ureasa como uno de los más importantes, ya que favorece la resistencia de la bacteria al pH ácido por medio de la hidrólisis de urea en dióxido de carbono (CO2) y amoníaco (NH3); de esta manera, amortigua el pH periplásmico y aumenta el pH gástrico, lo que facilita su establecimiento en el hospedero, la activación de la respuesta inmune y el estrés oxidativo que estimulan la transformación maligna del epitelio1.

Debido a la capacidad que tiene H.pylori para establecerse y multiplicarse en la mucosa gástrica, la terapia actual para la erradicación de esta bacteria consiste en el uso de un inhibidor de la bomba de protones (IBP) (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, etc.) y al menos dos antibióticos (claritromicina, amoxicilina, entre otros)1. Los IBP suprimen la secreción de ácido gástrico mediante el bloqueo de la H+/K+ ATPasa (bomba de protones gástrica)1. Estos fármacos son fundamentales porque promueven diferentes cambios en el microambiente del hospedero, como el aumento del pH gástrico, favoreciendo la replicación del microorganismo e incrementando la susceptibilidad a los antibióticos6.

Diferentes estudios in vitro demostraron la inhibición de la actividad de la ureasa con la administración de omeprazol en dosis altas; además, se evidenció que los IBP generan cambios en la estructura celular y la morfología de H.pylori6; Mirshahi F et al. demostraron el efecto bactericida y bacteriostático de estos medicamentos contra bajas y altas densidades bacterianas, respectivamente, así como la alteración en la viabilidad y la recuperación por cultivo de H.pylori después de la exposición a los IBP7,8.

A pesar del amplio uso de los IBP en el tratamiento de la infección por H.pylori y los cambios descritos in vitro sobre la morfología, el crecimiento y la actividad enzimática de la bacteria, aún no son precisos los mecanismos o vías por las cuales los IBP generan estos efectos en H.pylori. Además, se desconoce si estos se presentan durante la infección en el hospedero o con el consumo indiscriminado de estos medicamentos, afectando el diagnóstico y el éxito de la terapia actual. Por otro lado, no se encuentran estudios que sinteticen todos los efectos que tienen los IBP sobre la bacteria y definan la concentración a los que estos medicamentos generan cambios. Por esta razón, el objetivo de esta revisión es recopilar la información sobre los efectos y mecanismos asociados que tienen los IBP sobre la fisiología de H.pylori.

Siguiendo la estrategia de búsqueda, se identificó un total de 375 artículos, de los cuales 24 fueron encontrados en la base de datos de Science Direct, 213 en PubMed, 95 en LILACS y 43 de otras fuentes. De estos registros, se excluyeron 84 duplicados y 57 por el tipo de publicación. Posteriormente, se descartaron 171 artículos con base en la lectura del título y resumen para un total de 63 artículos para lectura de texto completo. De estos registros se eliminaron 31 artículos debido a los siguientes aspectos: evaluaban el efecto de los IBP en células del hospedero y no en H.pylori, estudiaban otro tipo de medicamentos diferentes a los IBP, presentaban metodología inconclusa y/o no estaban disponibles para lectura completa. Aplicando estos criterios, se obtuvieron 32 artículos para la construcción de la revisión sistemática. En la figura 1 se presenta el flujograma que esquematiza los resultados obtenidos una vez aplicados los criterios de inclusión y exclusión. En la tabla 2 se muestran los artículos incluidos en la revisión y el efecto evaluado.

Figura 1.

Flujograma de la revisión sistemática.

(0.56MB).

Los IBP son medicamentos patentados desde 1979 para el tratamiento de la gastritis, la úlcera péptica y el reflujo gástrico, entre otros. Estos se unen selectivamente a la bomba H+/K+ ATPasa de las células parietales gástricas inhibiendo la secreción de ácido clorhídrico. Posteriormente, cuando se estableció la relación entre H.pylori y el desarrollo de la úlcera gástrica, se usaron en la terapia triple combinada con dos antibióticos, como claritromicina, amoxicilina o metronidazol38. En esta revisión se recopilaron estudios que demuestran el efecto inhibidor de los IBP sobre el crecimiento, la actividad enzimática y el metabolismo de H.pylori. Sin embargo, se resalta la heterogeneidad en las concentraciones utilizadas para la exposición de la bacteria a este grupo de fármacos, esto debido posiblemente a características intrínsecas de la metodología empleada por cada investigador, como la cepa empleada, las condiciones de temperatura, el pH y el medio de cultivo, entre otros.

Dentro de la actividad enzimática de H.pylori, una de las enzimas más estudiadas es la ureasa. Esta es necesaria para la colonización y el establecimiento de H.pylori en la mucosa gástrica, y por esto se considera un blanco potencial de los IBP, ya que la unión de estos compuestos benzimidazólicos al sitio activo de la enzima explicaría en parte el efecto bactericida y bacteriostático15,33. Aunque algunos autores no explican el mecanismo por el cual los IBP afectan la actividad ureasa en H.pylori, otros coinciden en que este efecto depende tanto de la dosis del fármaco como del pH gástrico, porque al estar en su forma activa, estos compuestos se unen a proteínas bacterianas, entre ellas la ureasa11,16-18,20.

Si bien la ureasa se relaciona con la supervivencia de H.pylori en el hospedero, estudios in vitro demostraron la inhibición del crecimiento en cepas delecionadas para el gen de la ureasa posterior a la exposición de IBP, lo que sugiere que el bloqueo de esta enzima no es el único efecto bactericida de estos compuestos, y probablemente hay otros mecanismos implicados en la actividad antibacteriana13,17. Recientemente se propuso a las ATPasas de H.pylori como otras posibles dianas de los IBP, y entre ellas se destaca la ATPasa tipoP, la cual está involucrada en el mantenimiento del pH, el equilibrio de iones intracelulares y el control de la presión de turgencia en la bacteria38,39. Otras son las ATPasas tipoF, que participan en la translocación de protones y son importantes para mantener el pH intracelular regulado y la síntesis de ATP39. Aunque la actividad de la F/P ATPasa bacteriana es importante para la adaptación de H.pylori, estudios in vitro plantean que la unión de los IBP a estas enzimas no está implicada en la inhibición del crecimiento de la bacteria6,32.

Por otra parte, Kumiko et al.22 proponen que la actividad inhibitoria del lansoprazol está relacionada con la alteración de la cadena respiratoria de H.pylori. A pesar de que esta bacteria no posee un ciclo completo de ácido tricarboxílico, utiliza el succinato, el α-cetoglutarato, el isocitrato y el piruvato como sustratos respiratorios, siendo este último la principal fuente de energía. El lansoprazol interfiere con la actividad de la piruvato-flavodoxina oxidorreductasa y afecta la transferencia de átomos de hidrógeno al NADP mediante la flavodoxina NADP oxidorreductasa impidiendo la formación de NADPH, principal donante de electrones en la cadena respiratoria de H.pylori. Esto finalmente altera el metabolismo energético y, por consiguiente, el crecimiento bacteriano; por ello, profundizar en el estudio de estas enzimas sería fundamental para entender la relación entre las alteraciones enzimáticas y metabólicas con el efecto bactericida de los IBP en H.pylori22.

Aunque no existen suficientes estudios recientes que asocien la inhibición de la ADH bacteriana con la supresión del crecimiento de H.pylori, lo encontrado señala que los IBP tienen efecto sobre la ADH, enzima importante en la fermentación de azúcares a etanol, proceso realizado por la bacteria para la obtención de energía11,18,21. Al afectar la actividad de esta enzima, el omeprazol no solo interfiere con una ruta energética importante para el crecimiento de H.pylori, sino que disminuye la formación de acetaldehído, compuesto que está relacionado con las lesiones gástricas. Esto explicaría de forma alternativa la supresión del crecimiento de la bacteria y la resolución de las lesiones gástricas posterior a la administración de IBP21.

Se encontró amplia evidencia sobre la capacidad de los IBP para protonarse en pH ácido, convirtiéndose a la forma sulfenamida, que favorece la unión a diferentes proteínas bacterianas, tanto estructurales como enzimáticas11,16-18,20,21,25. Debido a esto se puede sugerir que este es el principal mecanismo que respalda la acción bactericida y bacteriostática que ejercen los IBP sobre H.pyloriin vitro. Dado que el compuesto sulfenamida es altamente reactivo, logra unirse de manera inespecífica a grupos SH disponibles de la bacteria, que no solo están presentes en enzimas como la ureasa sino también en ATPasas, reductasas y demás proteínas importantes para diversos procesos fisiológicos y la supervivencia bacteriana; esta acción es reversible y está mediada por características como el pH, la dosis y el tiempo de exposición al fármaco21-24.

Otros estudios proponen procesos alternos que explican la inhibición del crecimiento de H.pylori por los IBP, entre ellos la capacidad que tienen estos medicamentos de interactuar y alterar la composición de la membrana celular bacteriana8,11,16,26,28,37. Al ser compuestos con características lipofílicas y catiónicas, los IBP logran unirse a compuestos aniónicos como los fosfolípidos y ácidos grasos. Se ha señalado que los antimicrobianos que poseen estas propiedades provocan la separación y el reordenamiento de los lípidos, causando la formación de poros, la fuga de contenido celular y cambios en la fluidez y la permeabilidad de la membrana, acciones que potencian la muerte de la bacteria; ante este estrés, el ajuste a la composición de ácidos grasos de H.pylori es fundamental para mantener las propiedades biofísicas de la membrana; sin embargo, este gasto de energía adicional se compensa con la disminución de la división celular y del crecimiento, que garantiza la conservación de la rigidez estructural y la resistencia a la lisis. Kadkhodaei et al.8 evaluaron la capacidad de cultivo de la bacteria después del tratamiento con IBP, hallando variaciones en la composición de ácidos grasos de la membrana celular y alteraciones en el crecimiento de la bacteria que fueron reversibles al cultivarla en medios ricos en colesterol; este hallazgo sugiere una forma de cultivo alternativa para la recuperación y la detección de H.pylori en biopsias provenientes de pacientes que consumen estos medicamentos.

Ensayos adicionales demostraron que tras la exposición a los IBP se alteran otras funciones, como la motilidad de H.pylori19,37. Tsutsui et al. describen los flagelos y la forma en espiral de este microorganismo como factores de virulencia importantes en la colonización de la mucosa gástrica y plantean la posibilidad de que derivados de los IBP como el tioéter de rabeprazol se unan a estas estructuras o a moléculas presentes en la superficie bacteriana interfiriendo con su virulencia y motilidad; sin embargo, estos efectos parecen no tener relación con la inhibición del crecimiento de la bacteria40,41. Escoffier et al. demostraron el efecto negativo del pantoprazol sobre la motilidad de espermatozoides humanos, revelando que este IBP inhibe la H+/K+ ATPasa no gástrica de los espermatozoides y altera el intercambio de iones a través de la membrana. Esta investigación aporta evidencia sobre la capacidad que tienen los IBP de alterar no solo componentes y enzimas bacterianas, sino también estructuras de organismos diferentes42.

Aun cuando los estudios in vitro proponen diferentes mecanismos para explicar los efectos de los IBP sobre H.pylori, los estudios realizados en personas no esclarecen la razón por la cual estos fármacos presentan un efecto sobre la fisiología de la bacteria. Se debe considerar que en ensayos in vitro, a diferencia de los ensayos en pacientes, se garantiza la exposición de la bacteria con el medicamento de manera constante. Además, en ensayos clínicos es difícil controlar factores del hospedero como los movimientos peristálticos, el pH y el transporte de sustancias sobre la mucosa gástrica, los cuales están implicados en el comportamiento de H.pylori30.

Esta revisión incluye pocos estudios clínicos; sin embargo, se demostró que la administración de IBP afecta el crecimiento, la morfología y la actividad ureasa de H.pylori, hecho que conduce a resultados falsos negativos en los métodos diagnósticos empleados para la detección de este microorganismo como la prueba rápida de la ureasa, el test de aliento con urea, el cultivo de biopsia y la histopatología; por esta razón, los autores recomiendan el cese de estos medicamentos al menos dos semanas antes de realizar estos procedimientos9,10,12,14. A través de esta revisión se resalta la importancia de nuevos ensayos in vivo y clínicos que permitan detallar el efecto de estos medicamentos sobre H.pylori y su posible repercusión en el tratamiento y el diagnóstico de enfermedades gástricas causadas por esta bacteria.

Los IBP generan múltiples efectos en la fisiología de H.pyloriin vitro, como la inhibición de la actividad ureasa, la interacción con ATPasas, la interferencia de la ADH y otras enzimas importantes en la cadena respiratoria, además de la modificación en la composición de la membrana celular y la afectación de la motilidad bacteriana. El mecanismo principal está relacionado con la capacidad de los IBP para convertirse en sulfenamida, la cual se une de manera inespecífica a diversas enzimas y proteínas bacterianas, afectando tanto componentes estructurales como procesos fisiológicos esenciales de la bacteria.

Los estudios coinciden en que hay un mayor efecto inducido por lansoprazol y omeprazol, ya que existe una relación inversamente proporcional entre la dosis empleada y el efecto generado sobre H.pylori. Mientras que los IBP muestran amplio espectro de efectos sobre la fisiología de H.pylori in vitro, la traducción precisa de estos hallazgos a la práctica clínica requiere mayor comprensión de los mecanismos que ejercen estos medicamentos sobre la bacteria in vivo y la consideración de las complejidades del entorno gástrico del hospedero; por lo tanto, se necesitan investigaciones adicionales para aclarar los detalles de estos efectos y su relevancia clínica.

Este estudio fue financiado por el Comité Para el Desarrollo de la Investigación (CODI) Universidad de Antioquia, con código 2020–34042.

Los autores declaran ausencia de conflicto de intereses.