El tumor sólido pseudopapilar del páncreas (TSPP) es un tumor raro que representa entre el 0.1 y el 3% de los cánceres pancreáticos y del 10 al 15% de las neoplasias císticas1. El TSPP afecta principalmente a las mujeres, con una relación hombres-mujeres de entre 1:5 y 1:92, con una edad mediana al diagnóstico más baja en mujeres (31.6-38.4 años) que en hombres (39-50.1 años). Según la Clasificación Internacional de las Enfermedades para Oncología (CIE-O-3.2), los TSPP están clasificados como tumores malignos (código 8452/3); sin embargo, solo el 19.52% de los TSPP invaden tejidos o hacen metástasis, con el hígado como el sitio primario de metástasis distal. Macroscópicamente, los TSPP muestran una proporción variable de áreas sólidas y císticas y, microscópicamente, tiene patrones de crecimiento pseudopapilares, con láminas y cordones sólidos separados por tejido fibroso con diferentes grados de edema, necrosis y hemorragia2. El análisis inmunohistoquímico ayuda a diferenciar el TSPP de otras neoplasias pancreáticas, incluidos tumores neuroendocrinos pancreáticos, carcinomas de célula acinar o adenocarcinoma ductal pancreático. El hallazgo más común es una alta expresión de β-catenina en más del 90% de los TSPP. Otros marcadores comunes incluyen receptores con expresión variable de vimentina, LEF1, sinaptofisina y progesterona3-5. En diferentes estudios se ha demostrado que más del 50% de los pacientes son asintomáticos, mientras que otros sugieren que este porcentaje podría ser menor. En la mayoría de las ocasiones, los casos son diagnosticados incidentalmente3,6,7. Entre los pacientes sintomáticos, el síntoma más reportado es el dolor abdominal, seguido de sensación de masa abdominal y otros poco comunes, como náuseas, pérdida de peso, diarrea e ictericia7,8. Estos tumores rara vez muestran marcadores séricos elevados, como CA242, CA19-9, CA72-4 y antígeno carcinoembriónico9. Tras el tratamiento quirúrgico, entre el 4.4 y el 6.63% de los pacientes presenta recurrencia, lo cual está asociado con mayor edad al momento de la cirugía y un índice Ki-67 más elevado6,8.

Desde el punto de vista molecular, el TSPP presenta carga mutacional baja, con una media de 2.9 mutaciones10, y más del 90% presentan mutaciones somáticas en el exón 3 del gen CTNNB1 que codifica para la región terminal-N de β-catenina. Casi todas son mutaciones de cambio de sentido (missense) y afectan los siguientes residuos de aminoácidos: Asp32, Ser33, Gly34 y Ser37. Se ha señalado que cambios en estas regiones (codones 32 a 45) inhiben la degradación de β-catenina al evitar la fosforilación de residuos de serina y treonina, que en condiciones normales promueven la unión de β-catenina a la proteína que contiene repeticiones de β-transducina (β-TrCP)10,11, la subunidad adaptadora de la ligasa E3 de ubiquitina, lo cual lleva a la estabilización y acumulación nuclear de β-catenina.

Varios autores han descrito estos raros tumores, cubriendo sus aspectos histopatológicos, morfológicos y quirúrgicos, pero pocos trabajos han incluido la caracterización de sus mutaciones somáticas. Aunque Tanaka et al. identificaron las mutaciones características del exón 3 del gen de la β-catenina en 200112, pocos artículos de series de casos con estudios moleculares han sido publicados en las pasadas 2décadas.

El objetivo del presente estudio fue caracterizar una muestra de 37 pacientes con TSPP de ascendencia mestiza en un centro de tercer nivel, analizando su prevalencia en el hospital, sus características morfológicas e inmunohistoquímicas, la frecuencia de mutación específica del gen β-catenina y las características fenotípicas, para arrojar luz sobre este tipo de peculiar tumor pancreático. Además, se realizó una revisión exhaustiva de la bibliografía, con enfoque explícito en los estudios que analizaron las mutaciones del gen CTNNB1 en tumores sólidos pseudopapilares del páncreas.

Reportamos aquí el panorama mutacional del exón 3 del gen CTNNB1 en el TSPP en una muestra con marcada predominancia femenina de un centro de tercer nivel en la Ciudad de México. De esta cohorte de 37 pacientes, 36 fueron mujeres, de las cuales casi el 80% estaban en edad reproductiva. Estos hallazgos coinciden con los reportados anteriormente en estudios con mujeres jóvenes y TSPP, comparado con hombres (90%), en especial entre 20 y 40 años de edad14-18, aunque con variaciones según la población bajo estudio9,19-21. La detección reportada de expresión de receptores de estrógeno y progesterona ha llevado a la hipótesis de que dichas hormonas sexuales juegan un papel en la alta prevalencia de mujeres con TSPP22,23. Este hallazgo se basa en el hecho de que las mujeres premenopáusicas tienden a presentar tumores mayores que las mujeres posmenopáusicas24 y que las mujeres jóvenes presentan tumores mayores que los hombres3,21,25. El tamaño de tumor promedio en nuestra muestra de pacientes fue similar a lo reportado en estudios realizados en la India15,26 y mayor a lo reportado en otras poblaciones asiáticas y blancas6,9,27.

En la comparación de nuestros resultados con estudios que analizaron mutaciones del exón 3 del gen CTNNB1, observamos diferencias en la relación mujer-hombre, en particular en la comparación con los hallazgos en poblaciones asiáticas, incluidos China28,29, Japón12,14,30,31, y Corea21,32. También observamos discrepancias en el tamaño del tumor, con una mediana de tamaño de tumor mayor en nuestra muestra, en comparación con los estudios realizados en los Estados Unidos10,11,33,34 y en poblaciones japonesas y coreanas (tabla 6).

El síntoma más común en nuestros pacientes fue el dolor abdominal, coincidiendo con estudios previos9,16 y otros que también identificaron la incomodidad abdominal como el síntoma prevalente en sus pacientes17,26. El dolor abdominal, la incomodidad abdominal y otros síntomas, como náuseas y vómitos, están asociados usualmente con crecimiento tumoral, el cual también fue reportado por nosotros. Sin embargo, el descubrimiento de este tumor es incidental35 en una proporción de pacientes asintomáticos, como lo observamos en 6 casos (16.2%) en el presente estudio.

Respecto a la localización del TSPP en nuestro estudio, se ubicó de forma predominante en la cabeza o la cola del páncreas, como se ha reportado en otros estudios publicados24,25. Sin embargo, otros reportes indican que el cuerpo o la cola son los sitios más frecuentes14,35,36. A pesar de que la mayoría de los tumores tienen pronóstico benigno, alrededor del 12% de los pacientes desarrollan metástasis, sobre todo en el hígado y aproximadamente el 4% presenta recurrencia en algún momento posterior a la resección quirúrgica8,35, lo cual es más elevado que lo encontrado en nuestro estudio, con 5.4% de metástasis y 2.7% de recurrencia. La recurrencia puede ser debida a diferentes causas28,29 y es notorio que nuestros hallazgos son similares a los de una revisión reciente, en la que reportaron que solo el 2% de los sujetos no metastásicos presentaron recurrencia tumoral37.

La presencia de invasión linfovascular es uno de los factores asociados significativamente con recurrencia37. En nuestra muestra, 19/37 tumores presentaron invasión, de los cuales 12/37 fueron presencia de invasión linfovascular sola y 7/37 asociados con invasión perineural.

La resección quirúrgica completa del tumor es el tratamiento convencional para TSPP, con la recomendación en algunos estudios de quimioterapia o radioterapia y, más recientemente, se ha propuesto la terapia hormonal8,23. El tipo de cirugía más común es la pancreatectomía distal+esplenectomía, pero las técnicas quirúrgicas dependen de varios factores, como el tamaño del tumor y su ubicación36,37.

El análisis inmunohistoquímico mostró que todos los tumores dieron positivo a la prueba de anticuerpos β-catenina y presentaron una mediana de índice de proliferación de Ki-67 del 2%, lo que indica una actividad proliferativa baja en comparación con otros tumores pancreáticos38. Esto coincide con lo que se menciona en la bibliografía respecto al comportamiento generalmente indolente del TSPP. Además, el valor pronóstico del índice de proliferación de Ki-67 respecto al comportamiento del tumor no está del todo definido39,40 y la capacidad de invadir otros tejidos ha sido considerada otra característica que puede diferenciar la progresión de un tumor benigno de la progresión de uno maligno41. En el presente estudio observamos que más de la mitad (54%) de los pacientes presentaron algún tipo de invasión (linfática, perineural o ambas), lo cual fue significativamente más alto que el 25% reportado en otros estudios42 y menor que lo descrito en otros (70%), incluso en pacientes no recurrentes y no metastásicos40. Respecto a los hallazgos CD99, los 33 tumores estudiados con pruebas fueron positivos, con un patrón perinuclear, como ya se reportó, con un patrón relevante y peculiar de puntos que diferencia a los TSPP de otros tipos pancreáticos con tinción de membrana o CD99 negativos43-45.

En nuestra muestra, 33/37 tumores presentaron mutaciones sin sentido en el exón 3 del gen CTNNB1, exclusivamente en los codones 32, 33, 34 y 37, dentro del rango de los antecedentes mutacionales conocidos del TSPP. Algunas mutaciones llevan a la disminución de ubiquitinación, como se hace evidente en la acumulación intranuclear de β-catenina, lo cual resulta en una ganancia de función acompañada de un incremento en la transcripción dependiente de β-catenina y la subsiguiente proliferación celular, como se demostró in vitro10,11. Específicamente, Ser33 y Ser37 son críticos para la fosforilación por glucógeno sintasa cinasa β3 (GSK3β), mientras que Asp32 y Gly34 son requeridos para ligar β-catenina fosforilada con el componente β-TrCP de la ligasa ubiquitina E346. Respecto a la nueva eliminación o inserción detectada en uno de los tumores, una asparagina en posición 32 fue remplazada con serina, de forma parecida a las mutaciones sin sentido en este sitio. Su patogenicidad se predice por la acumulación nuclear de β-catenina en las células tumorosas del paciente. Se han identificado eliminaciones «pequeñas» similares en el exón 3 de CTNNB1 en hepatoblastoma y melanoma y se considera que podrían ser patógenas47.

La variedad de mutaciones encontrada (Asp32Val, Asp32Tyr, Asp32Gly, Ser33Phe, Ser33Pro, Gly34Val, Gly34Arg, Ser37Phe, Ser37Ala) ofrece una perspectiva valiosa en la heterogeneidad de la genética del TSPP, lo que contribuye a profundizar en el conocimiento de las bases moleculares de este tipo de tumor. La afectación de codones es particularmente notable, con mutaciones de los codones 32 y 33 asociadas con proporciones elevadas de invasión linfovascular e invasión perineural, en contraste con la esporádica implicación de mutaciones de los codones 34 y 37 en invasión tisular. Estas observaciones apuntan a la potencial influencia de mutaciones específicas de CTNNB1 sobre el comportamiento invasivo del tumor, lo cual es un aspecto crucial en la justificación de futuras investigaciones para comprender las consecuencias funcionales de las mutaciones de codones.

Aunque las mutaciones de CTNNB1, en particular las del exón 3, están bien documentadas en los TSPP, las correlaciones específicas de codones con comportamiento invasivo ameritan investigaciones futuras. Los trabajos previos pueden no haber investigado la correlación entre mutaciones de codones específicos y características clínicas o patológicas en el grado de lo realizado en el presente estudio, lo cual hace que nuestros hallazgos resulten particularmente relevantes para comprender las correlaciones genotipo-fenotipo en TSPP.

Tres tumores no exhibieron mutaciones en el gen CTNNB1, a pesar de dar positivo en acumulación de β-catenina en las pruebas de inmunohistoquímica. De manera interesante, el único hombre en nuestra muestra de pacientes tenía uno de los 3tumores wild-type. Se ha reportado que el genotipo wild-type de CTNNB1 de células tumorosas ocurre en el 2-18% de los tumores. Esto podría ser debido a los diferentes genes involucrados, como mutaciones de THADA, TPRXL11, CDKN2A48 y APC49, que afectan la señalización de la degradación de β-catenina. Más recientemente, también se han observado mutaciones en los genes ATRNL1 y MUC16 en TSPP metastásico9. Sin embargo, aún queda conocimiento por dilucidar, ya que hay reportes que exhiben casos de TSPP con CTNNB1 de tipo wild-type sin ninguna otra mutación genética identificable en la cual se haya profundizado con técnicas de secuenciación convencionales o de siguiente generación33,49.

Respecto a las limitaciones de nuestro estudio, su naturaleza retrospectiva y el tamaño de la muestra pueden haber influido nuestros hallazgos. Sin embargo, estos últimos respaldan ampliamente lo publicado en reportes previos respecto a aspectos clínicos, histopatológicos y moleculares de los tumores sólidos pseudopapilares del páncreas, que son los puntos principales. Los estudios prospectivos con cohortes más extensas y de origen diverso serán de ayuda para validar los hallazgos y respaldar la correlación indicada de genotipo-fenotipo. La comprensión de las consecuencias funcionales que las mutaciones de CTNNB1 identificadas tienen sobre el papel de la β-catenina, su actividad y el impacto subsiguiente en el comportamiento del tumor y el pronóstico del paciente es aún un área prometedora y necesaria para investigaciones futuras.

Nuestro estudio, el primero realizado en la población mexicana, incluido el significativo número de pacientes analizados a nivel internacional en un solo centro, refleja la importancia de estudios de neoplasias raras, como el TSPP, en poblaciones distintas, incluidos diferentes grupos étnicos dentro de la población general de un país como México, al igual que en otras poblaciones del mundo, para mejorar la comprensión de su correlación fenotípica y genotípica.

No se recibió financiamiento alguno para la realización del presente estudio.

Los autores declaran que no existen conflictos de interés, incluidos financieros, de consultoría, institucionales u otro tipo de relaciones que pudieran sesgar la investigación o crear un conflicto de interés.

Sinceramente agradecemos a Luis A. Muñoz-Téllez por su invaluable apoyo durante la extracción de ADN de las muestras de FFPA y su ayuda para estandarizar las reacciones PCR para la secuenciación. También agradecemos sinceramente a Karla P. Guzmán-Barrenechea por sus contribuciones al procesamiento de las muestras durante su periodo de servicio social.