El propósito del presente estudio fue examinar la utilidad de la cápsula endoscópica de intestino delgado (CEID) en el abordaje diagnóstico de pacientes con calprotectina fecal (CF) elevada y endoscopia normal.
MétodosSe incluyó a pacientes con CF elevada y colonoscopia normal que se sometieron a CEID en los cuatro años previos. Los pacientes fueron divididos en tres grupos: grupo 1: pacientes con enfermedad de Crohn con afección aislada de intestino delgado (ECID) en la CEID; grupo 2: pacientes con CF elevada, pero CEID normal; y grupo 3: pacientes con ileítis terminal aislada (ITA).
ResultadosEl estudio incluyó a 320 pacientes (grupo 1: 254 pacientes, grupo 2: 50 pacientes, y grupo 3: 16 pacientes). La edad promedio de los tres grupos fue de 42.5 años (rango intercuartil [RIC] 26), el 52.4% de los pacientes estaban recién diagnosticados con ECID. En el grupo 1, la enfermedad activa fue identificada con afectación distal en 247 pacientes (77.2%), afectación proximal en 90 pacientes (28.1%), y ECID extendida en 68 pacientes (21.3%). Se realizó enterografía por resonancia magnética (ERM) en 229 pacientes (90.1%) en el grupo 1 y fue negativo en 42 pacientes con ECID. Los resultados diagnósticos con CEID fueron mejores que con ERM (p<0.0001). En el grupo 2, los diagnósticos finales incluyeron infección por Helicobacter pylori (H. pylori) (n=2), uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (n=3), enfermedad celiaca (n=2), y colitis microscópica (n=1). Los diagnósticos finales en el grupo 3 fueron ileítis terminal idiopática (n=11), enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (n=3), e ileítis terminal infecciosa (n=2).
ConclusiónLa CEID tiene impacto en el abordaje diagnóstico de este grupo de pacientes incluso cuando es negativa/normal. La CEID es mejor que la ERM para identificar de manera temprana la ECID.
The purpose of this study was to examine the utility of small bowel capsule endoscopy (SBCE) in the diagnostic pathway of patients that had elevated fecal calprotectin (FC) and normal colonoscopy.
MethodsPatients with elevated FC and normal colonoscopy that underwent SBCE in the last 4 years were included. Patients were divided into 3 groups: group 1: patients with isolated small bowel Crohn's disease (SBCD) on SBCE; group 2: patients with elevated FC but normal SBCE; and group 3: patients with isolated terminal ileitis.
ResultsThe study included 320 patients (group 1: 254 patients, group 2: 50 patients, and group 3: 16 patients). The median age was 42.5 years (IQR 26) across the three groups and 52.4% of the patients had a new diagnosis of SBCD. In group 1, active disease was identified distally in 247 patients (77.2%), proximal involvement in 90 patients (28.1%), and extensive SBCD in 68 patients (21.3%). Magnetic resonance enterography (MRE) was carried out in 229 (90.1%) patients in group 1 and was negative in 42 patients with SBCD. The diagnostic yield of SBCE was higher than that of MRE (p <0.0001). In group 2, the final diagnoses included Helicobacter pylori infection (n=2), NSAID use (n=3), celiac disease (n=2), and microscopic colitis (n=1). The final diagnoses in group 3 were idiopathic terminal ileitis (n=11), inflammatory bowel disease (n=3), and infective terminal ileitis (n=2).
ConclusionSBCE influences the patient pathway even when negative/normal. It is better at identifying early SBCD, when compared with MRE.
La cápsula endoscópica de intestino delgado (CEID) es un método diagnóstico no invasivo que se utiliza para visualizar el intestino delgado. La cápsula utilizada en CEID contiene un diodo emisor de luz, una cámara de semiconductor de óxido metálico, un transmisor de radio, y baterías de óxido de plata con una duración de ocho a 12 horas. La información captada por la cápsula es transmitida a un conjunto de sensores colocados en un cinturón externo por medio de radiofrecuencias y puede ser descargada por el endoscopista a una computadora para su visualización en magnificación de 1:8. La mayoría de las cápsulas de intestino delgado contienen una cámara con un ángulo de visión de aproximadamente 160 grados, lo cual proporciona una visualización adecuada del intestino delgado, mas no del estómago1.
La calprotectina fecal (CF) es un marcador inflamatorio del intestino, es liberada por la mucosa inflamada y por granulocitos durante la degranulación de los neutrófilos, como parte de la respuesta inmune innata. Es una proteína fijadora de calcio y zinc que forma parte de la proteína citosólica de los neutrófilos2,3. Un metaanálisis reciente mostró que la CF elevada (50μg/g o mayor) tiene sensibilidad de 83% (IC 95%, 74-90%) y especificidad de 50% (IC 95%, 36-64%) para inflamación del intestino delgado4. Es una parte importante del abordaje diagnóstico en pacientes con sospecha de enfermedad de Crohn con afección aislada de intestino delgado (ECID)5,6. Sin embargo, hay literatura que sugiere que la CF no es un biomarcador tan confiable para la enfermedad de intestino delgado como lo es para la afectación colónica de la enfermedad de Crohn (EC)7,8.
El índice de Lewis es un sistema de puntuación integrado en el software del fabricante para evaluar la dimensión de la inflamación del intestino delgado durante el reporte con la cápsula. El índice de Lewis divide el intestino delgado en tres partes (terciles) y evalúa el tamaño y extensión de las variables endoscópicas en cada tercil, incluidas úlceras, estenosis, y cambios en la apariencia vellosa. Una puntuación menor a 135 es indicativa de inflamación de mucosa normal o clínicamente insignificante, 135-790 indica una inflamación leve, y un puntaje arriba de 790 indica una inflamación de mucosa moderada a grave9.
Los pacientes con hábito intestinal alterado, CF elevada e ileocolonoscopia negativa a menudo requieren evaluación de intestino delgado10,11. La CEID se utiliza como una alternativa a las modalidades de imagen de diagnóstico para la ECID1. La enterografía por resonancia magnética (ERM) tiene buena capacidad diagnóstica, pero se ha encontrado en estudios que la CEID tiene mayor precisión, especialmente cuando se investiga la presencia de enfermedad proximal de intestino delgado, o lesiones de mucosa más sutiles12–14.
Además de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la CF puede estar elevada por otras causas. Se ha encontrado en algunos estudios una asociación entre infección por Helicobacter pylori (H. pylori) y CF elevada15-17. Tanto la enfermedad celiaca como la colitis microscópica han sido identificadas como causas de CF elevada1,15, pero existen datos contradictorios respecto a esta asociación18–20. El uso a largo plazo de antiinflamatorios no esteroideos (AINE), el cual puede causar enteropatía, ha sido asociado con la CF elevada21,22. Finalmente, aunque la ileítis terminal es una entidad relativamente nueva, con escasos estudios publicados, se ha identificado como una causa de inflamación de intestino delgado, y por lo tanto se asocia con la CF elevada23.
El objetivo del presente estudio fue evaluar la utilidad de la CEID en el abordaje diagnóstico de pacientes con CF elevada y colonoscopia normal.
MétodosSe realizó un estudio retrospectivo, observacional, de casos y controles en la Unidad Académica de Gastroenterología de los Hospitales Educativos de Sheffield (HES). La lista de comprobación STROBE fue utilizada como guía para el desarrollo del presente manuscrito.
Se creó una base de datos con reportes de CEID de todas las endoscopias con cápsula de pacientes de 16 años o mayores, en cualquier sitio de los HES, entre 2016 y 2021. Los participantes fueron seleccionados de esta base de datos con términos de búsqueda como enfermedad de Crohn, calprotectina fecal, e ileítis terminal. La recolección de datos fue realizada utilizando varias aplicaciones clínicas. Todos los pacientes fueron evaluados para identificar uso de AINE, terapia con inhibidores de la bomba de protones (IBP), e infecciones, antes de someterse a la CEID.
Los criterios de inclusión fueron: pacientes con ECID con afectación aislada activa en la CEID (grupo 1), pacientes con CEID normal/negativo, pero CF de 50μg/g o mayor (grupo 2), y pacientes cuyo reporte de la CEID, o las notas clínicas indicaban ileítis terminal aislada (ITA) (grupo 3). Se excluyó a participantes de quienes no existieran los datos completos.
A continuación se obtuvo información demográfica, incluidos sexo y fecha de nacimiento; hallazgos CEID, incluidas la conducta y localización de los hallazgos de la cápsula; el índice de Lewis, cuando fuera aplicable; pruebas de laboratorio, incluidos biomarcadores (CF y proteína C reactiva [PCR]), vitamina B12, ferritina, hemoglobina, conteo de glóbulos blancos y conteo de plaquetas; pruebas previas, incluida la ERM y la colonoscopia; información clínica, incluidos la duración de los síntomas y el Índice de Harvey Bradshaw (IHB) y datos de seguimiento, como cambios en el manejo, tiempo de seguimiento y diagnóstico final. Se utilizó el nivel de CF de 50μg/g, con base en dos metaanálisis previos realizados por Kopylov et al. y Jung et al., en los cuales se muestra que los niveles de CF para diagnosticar ECID fueron mucho menores que los necesarios para diagnosticar EC de colon3,4.
Análisis estadísticoSe utilizó la versión 22 del SPSS (IBM Corp., Armonk, Nueva York, Estados Unidos) para el análisis estadístico. La estadística descriptiva fue reportada con medianas y rango intercuartil (RIC), dado que las variables no tuvieron distribución normal. Se utilizaron las pruebas X2 o exacta de Fisher para comparar los datos categóricos, y la prueba U de Mann-Whitney para comparar los dos grupos de variables continuas, debido a su distribución anormal. La prueba de suma de rangos de Wilcoxon fue utilizada para analizar datos pareados, y el análisis de regresión lineal para comparaciones múltiples. La prueba de rangos de Pearson, o de correlación de Pearson, fueron utilizadas para analizar correlaciones. El valor de p ≤ 0.05 determinó la significancia estadística.
Consideraciones éticasSe obtuvo la aprobación de la Autoridad de Investigación en Salud (ID de proyecto IRAS: 295838) y los HES (STH21615). No se realizaron experimentos con animales o humanos. Todos los datos se obtuvieron de forma anónima. No se presentan datos personales que pudieran permitir la identificación de los pacientes.
ResultadosEl estudio incluyó a 320 pacientes: 254 en el grupo 1 (CEID positiva y ECID aislada), 50 en el grupo 2 (CF elevada, pero endoscopia con cápsula normal), y 16 en el grupo 3 (ITA). La edad promedio fue de 42.5 años (RIC 26) y existió predominancia de mujeres del 60.3% (n=193).
De los pacientes diagnosticados con ECID, 47.6% (n=121) tenían la enfermedad establecida y 52.4% (n=133) recibieron un nuevo diagnóstico tras la CEID. La duración mediana de la enfermedad entre el diagnóstico y la cápsula fue de 68 meses (RIC 139) y la duración mediana de los síntomas desde la presentación a la CEID fue de 10 meses (RIC 27).
Se realizó ERM en 90.1% (n=229) de los pacientes en el grupo 1, de los cuales el 81.7% (n=187/229) fue equívoco o positivo para ECID activa. Hubo 42 pacientes con ECID confirmada por CEID pero negativa con la ERM. Nuestro estudio muestra que la CEID tiene mayor precisión diagnóstica que la ERM para diagnosticar ECID activa (p <0.0001). La CEID se llevó a cabo en pacientes con ERM positiva o equívoca para identificar más evidencia de enfermedad activa (a diferencia de enfermedad crónica) antes de alterar la terapia. En el grupo de pacientes con ERM negativa se realizó la endoscopia con cápsula por el alto grado de sospecha de ECID, con base en síntomas y CF elevada.
Con la CEID, 90/254 pacientes (35.4%) del grupo 1 presentaron hallazgos proximales, 232/254 pacientes (91.3%) presentaron hallazgos distales, y 68/254 pacientes (26.8%) presentaron enfermedad extendida. Al comparar los tres grupos, el grupo 1 tuvo el mayor número de pacientes con hallazgos proximales, hallazgos distales y enfermedad extendida con la CEID (p=0.000 en los tres), con hallazgos distales en solamente 15 pacientes (6%) del grupo 3.
No existió diferencia estadísticamente significativa en los parámetros de sangre, CF, o IHB en los tres grupos (tabla 1).
Mediana del Índice de Harvey-Bradshaw, calprotectina fecal, hemoglobina, proteína C reactiva, vitamina B12, ferritina, conteo de glóbulos blancos y conteo de plaquetas por grupo
IHB | CF (μg/g) | Hemoglobina (g/L) | PCR (mg/L) | Vitamina B12 (pg/mL) | Ferritina (μg/L) | Conteo de glóbulos blancos (x 109/L) | Conteo de plaquetas (x 109/L) | |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Mediana del grupo 1 (RIC) | 6 (5) | 175.5 (286) | 139.0 (18) | 2.85 (7) | 371.0 (236) | 49 (65) | 7.25 (4) | 299.0 (98) |
Mediana del grupo 2 (RIC) | 6 (4) | 146.0 (312) | 136.0 (19) | 2.90 (5) | 338.0 (216) | 52 (89) | 7.50 (3) | 255.0 (79) |
Mediana del grupo 3 (RIC) | 5 (3) | 212.0 (290) | 135.5 (18) | 3.00 (5) | 441.5 (308) | 43 (59) | 6.90 (3) | 314.5 (111) |
Valor de p | 0.619 | 0.055 | 0.732 | 0.717 | 0.543 | 0.269 | 0.821 | 0.503 |
CF: calprotectina fecal; IHB: Índice de Harvey-Bradshaw; PCR: proteína C reactiva; RIC: rango intercuartil.
No existió correlación entre la región afectada y PCR, IHB, o CF (p=0.560, 0.146, y 0.153, respectivamente) en un análisis de regresión lineal del grupo 1.
En el grupo 2, los pacientes tuvieron una CEID completamente normal o hallazgos insignificantes. Los pacientes con inflamación/hallazgos mínimos con la CEID fueron comparados con aquellos con una endoscopia de cápsula completamente normal. No se encontraron diferencias significativas entre CF, PCR, o IHB entre dichos pacientes (tabla 2). El nivel de CF se incrementó en ambas instancias, pero el nivel de PCR fue clínicamente insignificante en los dos casos.
Comparación entre la calprotectina fecal, el Índice de Harvey-Bradshaw y proteína C reactiva en el grupo 2, entre pacientes con cápsula endoscópica de intestino delgado normal y pacientes con hallazgos mínimos
CEID normal | Inflamación mínima con CEID | Valor de p | |
---|---|---|---|
Mediana de CF (μg/g) | 150 (RIC 369) | 156 (RIC 1100) | 0.516 |
Mediana de IHB | 6 (RIC 5) | 6 (RIC 10) | 0.552 |
Mediana de PCR (mg/L) | 2.8 (RIC 4) | 2.4 (RIC 4) | 1.000 |
CF: calprotectina fecal; IHB: Índice de Harvey-Bradshaw; PCR: proteína C reactiva; CEID: cápsula endoscópica de intestino delgado.
Al analizar correlaciones, el IHB no correlacionó bien con CF o PCR (p=0.196 y 0.650, respectivamente). Sin embargo, hubo una correlación significativa entre PCR y CF (p=0.001).
Se realizó un cambio en el manejo en 166 pacientes (51.9%) tras la CEID. Esto incluyó un incremento en la dosis de metotrexato en 17 pacientes (10.2%), terapia biológica en 89 (53.6%), corticoesteroides en 119 (71.7%) y azatioprina en 66 pacientes (39.8%).
Existió mayor probabilidad de tener un cambio en el manejo en el grupo 1 que en los grupos 2 y 3 (p=0.000), con 89.2% (n=148/166) de los pacientes en el grupo 1, 5.4% (n=9/166) de los pacientes en el grupo 2 y 5.4% (n=9/166) de los pacientes en el grupo 3. Al analizar esta comparación por inicio o incremento de medicamento, el grupo 1 tuvo un mayor requerimiento de terapia biológica (p=0.000), corticoesteroides (p=0.000), y azatioprina (p=0.000), pero no de metotrexato (p=0.116).
Los pacientes con enfermedad distal o extendida con CEID tuvieron mayores probabilidades de tener un cambio en el manejo que los pacientes con enfermedad proximal o sin hallazgos (p=0.000), con 60.2% y 31.3%, comparados con 3.4% y 5.1%, respectivamente. Además, los pacientes con enfermedad distal o extendida tuvieron mayor requerimiento de azatioprina (p=0.011) y terapia biológica (p=0.002). Sin embargo, no existió diferencia estadísticamente significativa en el inicio o elevación de la dosis de metotrexato (p=0.569) o corticoesteroides (p=0.078), respecto a las diferentes regiones afectadas.
El IHB predijo un cambio de manejo, pero la CF y la PCR no lo hicieron (tabla 3). La CF fue más alta en pacientes que tuvieron un cambio de manejo posterior a la endoscopia con cápsula, pero no fue estadísticamente significativa.
Comparación de calprotectina fecal, el Índice de Harvey-Bradshaw y proteína C reactiva por cambio de manejo
Cambio de manejo | Sin cambio de manejo | Valor de p | |
---|---|---|---|
Mediana de CF (μg/g) | 182 (RIC 341) | 132 (RIC 977) | 0.628 |
Mediana de IHB | 6 (RIC 5) | 5 (RIC 3) | 0.001 |
Mediana de PCR (mg/L) | 2.1 (RIC 6) | 2.9 (RIC 7) | 0.347 |
CF: calprotectina fecal; IHB: Índice de Harvey-Bradshaw; PCR: proteína C reactiva; CEID: cápsula endoscópica de intestino delgado.
En el grupo 2, se identificó una causa del incremento en CF en ocho pacientes. En dos pacientes la causa fue infección por H. pylori (25%), el uso de AINE en tres pacientes (37%), enfermedad celiaca en dos pacientes (25%) y colitis microscópica en un paciente (12%). No se identificó la causa en el resto de los pacientes en el periodo de seguimiento. En el grupo 3 el diagnóstico final fue ileítis terminal idiopática en 11 pacientes, EII en tres pacientes e ileítis terminal infecciosa en dos pacientes.
La CF es un biomarcador establecido para detectar inflamación de colon24, pero la literatura respecto al papel de la CF como biomarcador para la inflamación de intestino delgado es controvertida. El presente estudio da sustento el uso de la endoscopia con cápsula en pacientes con colonoscopia normal y CF elevada, mostrando que la CEID contribuye al cambio de manejo y mejores desenlaces en este grupo de pacientes. El nivel de CF para evaluar a pacientes con sospecha de ECID es también mucho menor que el de EC de colon. En un metaanálisis realizado por Kopylov et al. que incluyó siete estudios, el punto de corte para CF fue 50μg/g, con una sensibilidad de 0.83 y especificidad de 0.53. Esto también se mostró en el metaanálisis de Jung et al. que incluyó 14 estudios; con un punto de corte de 50μg/g, sensibilidad de 83% y especificidad de 50%3,4.
El presente estudio también coincide con la literatura previa que muestra que la CEID tiene resultados diagnósticos superiores comparados con la ERM, con mayor sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, y valor predictivo negativo13,14,25. Las recomendaciones de la Sociedad Europea de Endoscopia Gastrointestinal (SEEG) también sugieren la CEID sea utilizada para diagnosticar ECID. Se ha observado en estudios previos que existe una baja correlación entre la apariencia endoscópica y el diagnóstico histológico en ECID. Un estudio realizado por Tun et al. reportó un diagnóstico histológico de solo 8-15% de los pacientes con sospecha de ECID26.
Existió una correlación importante entre CF y PCR, lo cual se suma a la literatura controvertida, ya que algunos estudios sugieren que la CF y la PCR correlacionan bien y se desempeñan mejor al ser combinadas24,25,27,28, mientras que otros estudios sugieren que no existe asociación significativa entre los dos biomarcadores2. Por otro lado, algunos estudios apoyan la ausencia de correlación entre el IHB y la CF o PCR29,30. Sin embargo, otros estudios apoyan la correlación entre el IHB y la CF27, y el IHB y la PCR31.
Los pacientes que presentaron enfermedad distal y extendida en la CEID tuvieron mayores probabilidades de someterse a un cambio de manejo, que los pacientes con hallazgos proximales o sin enfermedad. Aunque en la literatura se sugiere que los pacientes con EC con afectación proximal del intestino delgado tienden a padecer inflamaciones más severas y un peor pronóstico32–34, se ha identificado una tendencia en dichos pacientes a presentar una enfermedad más leve, que los pacientes con afectación distal del intestino delgado, o colónica31. La enfermedad extendida es un factor de riesgo para un peor curso clínico de la enfermedad y menor respuesta a la terapia35. Por lo tanto, dichos pacientes parecerían requerir de intervenciones terapéuticas más agresivas.
Se encontró que el IHB predijo un cambio de manejo, dado que la gravedad de síntomas es una consideración importante en el curso del manejo médico36,37. Aunque no fue estadísticamente significativa, la CF fue más elevada en pacientes que tuvieron un cambio de manejo. La CF elevada ha sido asociada con un peor pronóstico38,39, lo cual significa una mayor necesidad de intervenciones terapéuticas.
Los diagnósticos finales del grupo 2 fueron infección por H. pylori, uso/enteropatía AINE, enfermedad celiaca y colitis microscópica. Se ha encontrado una asociación entre H. pylori y CF elevada15,16, pero la literatura sobre el diagnóstico es controvertida. Tanto la enfermedad celiaca como la colitis microscópica han sido identificadas como causas de una CF elevada17. Un estudio del 2012 sobre enfermedad celiaca encontró que los pacientes con enfermedad celiaca sin tratamiento tenían niveles más altos de CF que los pacientes con una dieta sin gluten de largo plazo, y pacientes sanos40. Sin embargo, otros estudios no encontraron asociación significativa entre la enfermedad y los niveles de CF, y han concluido que es una investigación innecesaria18,19. Hay estudios que han encontrado una asociación entre la colitis microscópica y la CF elevada, lo cual es particularmente evidente en colitis linfocítica, dado que la CF se basa en neutrófilos y no en linfocitos20. Otro estudio encontró una asociación entre la enteropatía por AINE y la CF elevada22, aunque existe investigación previa que sugiere que la CF es usualmente más alta en EII21.
La inflamación/ulceración que se puede observar en el íleon terminal puede sugerir EC, por lo tanto, es importante identificar a estos pacientes de manera temprana, para evitar complicaciones de largo plazo. Algunos estudios han mostrado que solo un pequeño número de pacientes con ITA progresan a EC41,42. En un estudio se mostró también que los pacientes con ITA presentan hallazgos más leves con CEID que los pacientes con diagnóstico de EC, y tienen mayores probabilidades de mejorar sin tratamiento23. Sin embargo, los datos son escasos respecto al manejo óptimo de dicho grupo, y tampoco es claro cómo es que muchos de esos pacientes eventualmente desarrollan EC. En nuestro grupo de pacientes con ITA (grupo 3, n=16), solo dos pacientes tuvieron un diagnóstico final de EC, lo cual coincide con datos anteriores, de que solo pocos pacientes con ITA progresan a EC. Además, la terapia con corticoesteroides fue el único tratamiento utilizado con dichos pacientes, lo cual apoya la literatura previa de que estos pacientes presentan una enfermedad más leve. Sin embargo, se requiere de un seguimiento longitudinal para monitorear los desenlaces de este grupo.
A pesar del hecho de que la muestra de gran tamaño le proporcionó fuerza significativa al presente estudio, los tamaños de muestra de los grupos individuales fueron más bien pequeños y, por lo tanto, fueron una limitación. Además, existió una gran discrepancia de número entre los grupos, lo cual presenta la posibilidad de sesgar los resultados.
Los datos faltantes, resultado del diseño retrospectivo del estudio, produjeron una limitación considerable. Hubo pacientes que fueron excluidos debido a datos faltantes, lo que creó un sesgo de selección y comprometió la posibilidad de generalizar los resultados.
La subjetividad, especialmente respecto al uso de notas clínicas, fue otra limitación, ya que se involucra la escritura del clínico y la interpretación del investigador. Esto se minimizó con la utilización de sistemas de puntajes para valorar áreas subjetivas, y la implementación de fuertes criterios de inclusión y de exclusión.
ConclusiónLa CEID es una modalidad útil para diagnosticar pacientes con CF elevada. Es mejor que la ERM para identificar de manera temprana la ECID. La CEID tiene importancia en el abordaje diagnóstico del paciente, incluso cuando es negativa/normal, ya que se pueden considerar diagnósticos alternativos. La ITA es una entidad distinta que requiere de mayor evaluación y la CF no puede ser usada para distinguir entre ileítis terminal y ECID. El presente estudio contribuye a la literatura con el apoyo a la utilización de la CEID para el diagnóstico y manejo de este grupo de pacientes.
FinanciaciónNo se recibió patrocinio de ningún tipo para llevar a cabo este artículo.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.