Las neoplasias neuroendocrinas (NNE) son tumores relativamente infrecuentes, ya que representan aproximadamente el 2% de todas las neoplasias1. Su incidencia anual es de 5.25 por 100 000 habitantes. De ellas, la mayoría (62-70%) se originan en el tubo digestivo y en el páncreas2,3. En los últimos años su incidencia ha ido en aumento por el mayor conocimiento de estas neoplasias y por el advenimiento de nuevos métodos que facilitan su diagnóstico4.

Las NNE se originan en células con un fenotipo híbrido, tanto neuronal como endócrino. Entre sus características de estirpe neuronal destaca la presencia de gránulos de centro denso similares a los de las células serotoninérgicas que almacenan monoaminas, pero sin que estas células estén dotadas de sinapsis. Debido a su naturaleza endocrina, estas células son capaces de sintetizar y secretar aminas, péptidos y hormonas a la circulación, pudiendo generar efectos metabólicos y manifestaciones clínicas sistémicas1,5–7.

Las células neuroendocrinas pueden estar aglomeradas en sitios anatómicos específicos como los islotes de Langerhans del páncreas o estar dispersas a lo largo de todo el trayecto del tubo digestivo, pulmón, tiroides, hipófisis, entre otros órganos. Estas últimas son las que integran el llamado sistema endócrino difuso o sistema amine precursor uptake and decarboxylation (APUD) y que tienen a su cargo funciones fisiológicas relevantes5.

La presentación clínica de las NNE depende de su localización anatómica y de su capacidad para secretar aminas o péptidos biológicamente activos, en este caso, el paciente puede presentar un síndrome específico como las hipoglucemias de ayuno del insulinoma, las úlceras pépticas recidivantes y con localización atípica de los tumores que secretan gastrina (síndrome de Zollinger-Ellison), el desarrollo de diabetes mellitus y eritema necrolítico migratorio asociado a tumores productores de glucagón, y el síndrome «carcinoide» caracterizado por diarrea crónica, malestar abdominal, urgencia para defecar, rubor, hipotensión y broncoespasmo asociados a la liberación episódica de serotonina4,6,8. El diagnóstico de diarrea crónica puede ser establecido cuando el peso de la materia fecal es superior a 240 g por día y se presentan por lo menos 3 evacuaciones diarias por un periodo mayor a 4 semanas9. Sin embargo, un elevado porcentaje de las NNE no son secretoras, por lo que son descubiertas incidentalmente en cirugía o en estudios endoscópicos o de imagen por la presencia de metástasis, obstrucción intestinal o en especímenes de apendicectomía10.

Muchas de las NNE son de curso clínico indolente y generan síntomas inespecíficos, por lo que son confundidas con enfermedades del eje cerebro-intestino (colon irritable, colitis espástica, trastornos funcionales digestivos) y el diagnóstico se retrasa considerablemente. Entre un 21-69% de los casos son detectados en fases avanzadas con enfermedad metastásica presente, lo que deteriora el pronóstico y reduce las expectativas de vida de los pacientes afectados5,10.

El uso de marcadores en sangre de las células neuroendocrinas como la cromogranina A, la gastrina y la serotonina permite identificar la presencia de una NNE y establecer un diagnóstico temprano. En inmunohistoquímica, los marcadores más utilizados para definir la estirpe neuroendocrina de un tumor son la cromogranina y la sinaptofisina10,11.

El presente trabajo es una revisión detallada de 48 casos de NNE diagnosticados en el Hospital Ángeles del Pedregal (HAP) en el período comprendido entre 2018 y 2024. Nuestra revisión está limitada a los tumores gastro-entero-pancreáticos que corresponden a las localizaciones más frecuentes de estos tumores y que representan el mayor reto diagnóstico. Todos los casos fueron confirmados por el Servicio de Patología del HAP, en la mayoría de los casos complementados con estudios de inmunohistoquímica. Los datos de los expedientes clínicos de estos pacientes fueron analizados cuidadosamente y se recabó información clínica adicional por parte de los médicos tratantes para dilucidar sus características clínicas y evolución.

Se compararon los resultados de nuestra serie con los publicados a nivel nacional e internacional. Creemos que es muy importante conocer las características clínico-patológicas de estos tumores para mejorar el proceso diagnóstico, pensar más en estos tumores para lograr un diagnóstico temprano y de esta manera, lograr mejores resultados terapéuticos.

Los objetivos de este estudio son: conocer la incidencia de los tumores neuroendocrinos (TNE) de páncreas y tubo digestivo en el HAP en un período de 6 años, comparar los datos epidemiológicos de este hospital con los reportados en otros estudios realizados en México e internacionales; describir la presentación clínica de los TNE gastro-entero pancreáticos y la probabilidad de diseminación metastásica de los mismos, así como revisar los métodos diagnósticos auxiliares para el diagnóstico de estos tumores en el HAP.

La planificación del protocolo se inició en noviembre de 2023, junto con la revisión bibliográfica más reciente referente a los TNE. Una vez obtenida la aprobación del comité de ética (enero de 2024), se inició la recopilación de la información patológica y clínica, y a partir de abril de 2024 se inició el análisis de los datos obtenidos.

Nuestra serie es un estudio retrospectivo, transversal, observacional y descriptivo de los pacientes con diagnóstico confirmado de NNE que fueron atendidos en el HAP en el período comprendido entre los años 2018 y 2024. El estudio se estructuró de acuerdo con las pautas del informe de Fortalecimiento de la notificación de estudios observacionales transversales en epidemiología (STROBE). Dada la naturaleza transversal y observacional de nuestro trabajo, no fue necesario definir desenlaces, predictores, o potenciales confusores ni modificadores de efecto. Los criterios diagnósticos estuvieron apegados a las normativas de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que establece los criterios tanto para el diagnóstico como para la clasificación de estas neoplasias.

Se revisó la base de datos del Servicio de Patología del HAP del periodo comprendido entre los años 2018 y 2024. Se incluyeron en este estudio 48 casos con el diagnóstico histopatológico de TNE de páncreas, hígado o de cualquier segmento del tubo digestivo. Con el propósito de establecer una correlación clínico-patológica, se incluyeron únicamente los casos atendidos en el HAP con información clínica y de laboratorio y disponibilidad de un expediente hospitalario que contaran con diagnóstico confirmado de TNE por inmunohistoquímica o reporte histopatológico confirmatorio.

Por su baja incidencia, se decidió excluir de este análisis los TNE fuera del tracto digestivo, hígado o páncreas. Los datos se presentan con estadística descriptiva simple similar a la utilizada en estudios similares encontrados en la literatura.

Se presentan los datos clínico-patológicos de 48 casos con el diagnóstico de NNE gastrointestinal y de páncreas atendidos en el período de tiempo comprendido entre 2018 y 2024 en el HA de la Ciudad de México. Se trata de la primera serie de NNE informada sobre los pacientes de un hospital privado en México.

Nuestro diseño retrospectivo es similar al utilizado en otros 3 estudios mexicanos de la Ciudad de México1,16 y Guadalajara Jalisco2. Los casos fueron detectados a partir del diagnóstico de NNE en piezas quirúrgicas recibidas en el servicio de anatomía patológica. La gran mayoría de casos fueron clasificados por grado histopatológico de acuerdo a la tasa de replicación celular basada en Ki-67 (42/48 o 87.5%) o por el número de mitosis por campo y fueron confirmados por marcadores de inmunohistoquímica (75%).

En la tabla 5 se presenta una comparación de los datos obtenidos en el presente estudio con los de los otros estudios mexicanos1,2,16, encontramos una gran similitud en estos datos demográficos; la mediana de edad estuvo entre la 5.ª y 6.ª décadas de la vida con presentación en un muy amplio rango de edades, sin un claro predominio de género. Los sitios de origen más frecuentes fueron estómago y páncreas. No fue frecuente que los casos de NNE presentaran un síndrome asociado a la secreción de hormonas o péptidos, y la mayoría de los casos tenían historia de dolor abdominal de larga evolución, sangrado de tubo digestivo o enfermedad ulcerosa recurrente.

Las principales series de NNE publicadas internacionalmente se presentan en la tabla 6; nuevamente, los datos son similares a los informados en este estudio. El estudio más grande es una casuística multicéntrica realizada en 20 estados norteamericanos con varias actualizaciones subsecuentes17–20. Los datos de nuestra serie coinciden en la edad de presentación, la incidencia de órganos afectados y la forma de presentación clínica.

Las NNE son relativamente infrecuentes comparadas con otras variedades de neoplasias malignas. Sin embargo, su incidencia parece haber aumentado, quizá por la mejoría en los métodos diagnósticos por marcadores circulantes, imagenología y endoscopia. La endoscopía permite encontrar lesiones localizadas, mientras que la tomografía y la resonancia magnética tienen un valor diagnóstico similar; sin embargo, la tomografía computarizada tiene una mayor eficacia para los TNE del intestino delgado. El ultrasonido endoscópico es una técnica muy útil, ya que hasta el 26% de los TNE pancreáticos se pueden diagnosticar con este método en estadios tempranos, mientras que la TAC u otras alternativas radiológicas son menos eficaces21.

No cabe duda que las NNE representan un reto diagnóstico, ya que solo un porcentaje reducido de ellas (10.4% en nuestra serie) presentan un síndrome clínico asociado a hipersecreción de hormonas o sustancias vasoactivas. En nuestra serie encontramos 3 casos de insulinoma, 2 de ellos con hipoglucemia grave y neuroglucopenia. Un caso expresó marcadores de inmunohistoquímica correspondientes a insulinoma, pero el paciente no había presentado episodios significativos de hipoglucemia. Dos de nuestros casos tuvieron gastrinomas con úlceras recidivantes en tubo digestivo. El resto (89.5% en nuestra serie) no tenían síntomas específicos asociados. Es decir que solo 5/48 pacientes (10.4%) de los casos tuvieron síndromes específicos que se podrían haber relacionado en bases clínicas con la presencia de una NNE. Ninguno de nuestros casos presentó datos clínicos o laboratoriales consistentes con el síndrome carcinoide como diarrea, rubor o broncoespasmo. El síndrome carcinoide es más frecuente en NNE del árbol respiratorio, las cuales fueron excluidas de nuestra serie. En las NNE de tubo digestivo, el síndrome carcinoide solo se presenta en pacientes con extensas metástasis hepáticas capaces de liberar serotonina directamente a la circulación sistémica, evitando la inactivación de la misma durante su paso por el hígado por la enzima monoaminooxidasa.

Una de las presentaciones clínicas relativamente frecuentes (16%) fue la de dolor en el abdomen superior de varios meses de evolución, erróneamente diagnosticado y tratado como enfermedades del eje cerebro-intestino. Es importante considerar en aquellos pacientes con dolores abdominales crónicos inespecíficos la posibilidad de una NNE; en este sentido, podría ser útil solicitar la medición de cromogranina A y serotonina o su metabolito urinario, el ácido 5-hidroxiindolacético, ya que, si se encuentran niveles elevados en sangre de estos marcadores, esto podría facilitar el diagnóstico temprano de una NNE.

Varios de nuestros pacientes fueron diagnosticados durante la cirugía por abdomen agudo, 2 de ellos con obstrucción intestinal debida al efecto mecánico de las neoplasias y 5 asociados a apendicitis aguda. Los casos de apendicitis aguda asociada a NNE abarcan un amplio rango de edades, por lo que no existen datos que permitan sospechar la neoplasia en estos pacientes. Dado que se trata de tumores malignos, una vez resuelta la emergencia abdominal, el paciente debe recibir vigilancia postoperatoria y tratamiento de las posibles complicaciones de la neoplasia. Cuando el tumor en el área apendicular es menor a 1cm, no se recomienda resecar segmentos de colon, sin embargo, en tumores de más de 2cm, podría considerarse el practicar una hemicolectomía de colon ascendente22.

Un tercio de los casos (16/48) fueron detectados incidentalmente en estudios de endoscopía o imagenología, por lo que la medición de marcadores circulantes de las NNE podría ser de gran utilidad en casos de difícil diagnóstico23.

Es importante definir el grado histopatológico de cada caso de NNE de acuerdo con la clasificación de la OMS, ya que el grado del tumor tiene una correlación con el pronóstico, así como su categorización de acuerdo con el grado de diferenciación celular, el índice de proliferación celular y/o el número de mitosis por campo de alto poder; en el caso del grado 3, las neoplasias bien diferenciadas se denominan TNE. Las pobremente diferenciadas se denominarían carcinomas neuroendocrinos (CNE), que implican un peor pronóstico. Estos a su vez son divididos en CNE de células pequeñas o CNE de células grandes. Las subclasificaciones no solo tienen implicaciones pronósticas, sino que también son de utilidad para la selección de los agentes quimioterapéuticos específicos.

Aunque la mayoría de las NNE son esporádicas, un porcentaje reducido de ellas están asociadas a neoplasia endocrina múltiple tipo I y II, pudiendo tener un patrón de transmisión hereditaria.

En los casos con NNE de alto grado (pobremente diferenciados), el pronóstico es malo; de acuerdo con las series internacionales publicadas, la sobrevida es de 16.2 años para el grado 1, de 8.3 años para el grado 2 y de 10 meses para el grado 318. Sin embargo, el seguimiento clínico a largo plazo es necesario en todos los casos, ya que incluso las NNE bien diferenciadas y de bajo grado ocasionalmente tienen un comportamiento biológico agresivo y pueden metastatizar a distancia. Los tumores de alto grado requieren un manejo sistémico con agentes quimioterapéuticos combinados (etopósido/cis-platino). Otros agentes que están siendo utilizados son el sunitinib y el everolimus23–25. En 2018, se aprobó la terapia con radionúclidos dirigidos a receptores de péptidos para tumores gastroenteropancreáticos positivos a receptores de somatostatina, la expresión del receptor se puede demostrar por PET antes de que el paciente reciba tratamiento, en especial para los grados 1 y 27,26.

Las NNE bien diferenciadas, en general responden bien al tratamiento con análogos de somatostatina, con efectos favorables sobre la sintomatología y posibles efectos antiproliferativos de estos fármacos27, sin embargo, una de las principales reacciones adversas a estos medicamentos es la diarrea incontrolable, ya que suprimen la liberación de hormonas y otras sustancias biológicamente activas que inhiben la secreción de enzimas pancreáticas y la motilidad gastrointestinal9. La resección está indicada para las NNE cuando sea posible, y también se puede utilizar la ablación por radiofrecuencia y la quimioembolización transarterial para las metástasis hepáticas. En los casos no resecables quirúrgicamente, usualmente se indica la quimioterapia con derivados del platino28, particularmente en los grados 2 o 318,25.

La medición de cromogranina A en suero tiene utilidad para vigilar la evolución, el pronóstico y la respuesta al tratamiento. Su utilidad en inmunohistoquímica radica en poder valorar la extensión y diferenciación de las NNE.

Otros marcadores, como la fosfoproteína 1 secretada (secreted phosphoprotein 1 [SPP1]) han demostrado ser eficientes para el diagnóstico, ya que son más sensibles inclusive de la Cromogranina A, aunque esta última tiene una mejor correlación con la agresividad del tumor21,29,30. Recientemente han tomado importancia marcadores inmunohistoquímicos como el INSM1, el cual pudiera ser más específico que los marcadores convencionales31.

Nuevas pruebas genéticas como el NETest, la cual es una «biopsia líquida» para TNE que aumenta la precisión del diagnóstico molecular del TNE al detectar la expresión de ciertos genes como Ki-67, SSTR1 y SSTR2 en sangre a través de la reacción de cadena polimerasa con transcripción inversa21.

El diagnóstico de NNE gastrointestinal y pancreática se estableció en 48 pacientes durante el periodo estudiado de 6 años en el HAP de la Ciudad de México. Nuestros casos mostraron datos demográficos y presentaciones clínicas muy similares a las publicadas a nivel nacional e internacional. El diagnóstico de estos tumores representa un gran reto para el clínico, tanto por la variedad de sus manifestaciones clínicas como por la presencia incidental de estos tumores en pacientes asintomáticos. El uso de biomarcadores puede facilitar el diagnóstico temprano y deberían solicitarse en pacientes con una amplia variedad de molestias crónicas, como dolor abdominal, diarrea, sangrado de tubo digestivo, oclusión o suboclusión intestinal y pérdida de peso. La revisión de los expedientes clínicos de nuestros casos mostró que casi nunca se solicitaron biomarcadores circulantes antes del diagnóstico histopatológico, los cuales son muy útiles también para la vigilancia postoperatoria de los pacientes. Para mejorar el proceso diagnóstico de estos tumores se están desarrollando nuevos biomarcadores circulantes basados en la expresión genética de las células tumorales (biopsia líquida).

Los autores declaran no tener fuente de financiamiento.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.