El metano (CH4) es un gas inerte producido por anaerobios colónicos y se ha asociado a diferentes patologías intestinales, incluyendo el síndrome de intestino irritable (SII). De acuerdo con la región geográfica la prevalencia de metanógenos es variable, siendo mayor en África (80%) y menor en Estados Unidos (35-40%). En México se desconoce cuál es la prevalencia de metanógenos.
ObjetivoEvaluar la prevalencia de productores de CH4 y los factores asociados en un grupo de pacientes con SII y controles en población mexicana.
Material y métodosSe realizó de forma basal la medición en ayuno de gas alveolar de H2 y CH4 a través de cromatografía de gases estacionaria a pacientes consecutivos con diagnóstico de SII y un grupo control. Se clasificaron como metanógenos los sujetos con niveles basales de H2 de 0ppm y CH4≥5ppm.
ResultadosSe incluyeron 132 controles (53.8% mujeres) y 67 pacientes con SII (76% mujeres). De forma global (n=199), la prevalencia de metanógenos fue del 38% (n=76) (IC95%: 0.31-0.45). Los sujetos metanógenos tuvieron mayor prevalencia de sobrepeso/obesidad (56.5 vs 39.8%, p=0.028). La prevalencia de metanógenos en controles sanos fue del 41.6% (IC95%: 0.33-0.49), mientras que en los pacientes con SII fue del 31.4% (n=21, 71% SII-E y 29% SII-M).
ConclusionesLa prevalencia de metanógenos en México es comparable con lo reportado en otras poblaciones y se asoció con sobrepeso/obesidad. Una tercera parte de los pacientes con SII son metanógenos, y esto se asoció en especial con el subtipo estreñimiento.
Methane (CH4) is an inert gas produced by colonic anaerobes and has been associated with different intestinal diseases, including irritable bowel syndrome (IBS). According to geographic region, the prevalence of methanogens varies, being higher in Africa (80%) and lower in the United States (35-40%). In Mexico, the prevalence of methanogens is unknown.
AimTo evaluate the prevalence of CH4 producers and associated factors in a group of patients with IBS and controls in a Mexican population.
Materials and methodsA baseline fasting measurement of alveolar H2 and CH4 gas was carried out, by gas chromatography (stationary phase), in consecutive patients diagnosed with IBS and a control group. Subjects with baseline levels of H2 of 0ppm and CH4≥5ppm were classified as methanogenic.
ResultsA total of 132 controls (53.8% women) and 67 patients with IBS (76% women) were included. The overall prevalence (n=199) of methanogenic subjects was 38% (n=76) (95%CI: 0.31-0.45) and they had a greater prevalence of overweight/obesity (56.5 vs 39.8%, P=.028). The prevalence of methanogens in the healthy controls was 41.6% (95%CI: 0.33-0.49), whereas, in the patients with IBS, it was 31.4% (n=21, 71% IBS-C and 29% IBS-M).
ConclusionsThe prevalence of methanogens in our study on a Mexican population was comparable to that reported in other populations and was associated with overweight/obesity. One-third of the patients with IBS presented with methanogens. Said microorganisms were particularly associated with the constipation-predominant IBS subtype.
A nivel intestinal se han detectado diferentes gases liberados por la microbiota, siendo los tres más abundantes el dióxido de carbono (CO2), el hidrógeno (H2) y el metano (CH4). Inicialmente estos gases se consideraban inertes; sin embargo, a partir de los hallazgos demostrados por Ignarro et al.1, donde se describe que el óxido nítrico (ON), otro gas producido por las células endoteliales, controla el tono del músculo liso, toma relevancia el efecto que pudieran tener estos gases producidos a nivel intestinal sobre la función intestinal.
La fermentación de hidratos de carbono a nivel intestinal tiene como resultado la producción de diferentes gases: H2, CO2, ácido sulfhídrico (H2S) y CH4. Una proporción del H2 y CH4 es absorbida en el colon, transportada a nivel pulmonar y excretada en el aire espirado2 a través del aliento, y el resto de estos gases es expelido a través de los flatos3. Estas pequeñas moléculas pueden atravesar las membranas plasmáticas y moverse por gradientes de concentración a través de los tejidos, por lo que pueden tener acceso local a los componentes de la pared intestinal, incluyendo la vía neuromuscular, motivo por el cual pueden modular la función intestinal4.
El CH4 es susceptible a medirse mediante pruebas de aliento, y los niveles exhalados muestran una buena correlación con el CH4 obtenido por qPCR en heces5. En una investigación realizada por Rezaie et al.6, quienes valoraron a 12,183 sujetos con un valor de corte de metano basal ≥5ppm obteniendo una sensibilidad del 96%, una especificidad del 99.7%, un VPP del 98.5% y un VPN del 99.3% para la detección de población metanógena; se consideró que un sujeto es «metanógeno» si sus niveles basales espirados son mayores a 3-5ppm7 y con un aumento de ≥10ppm sobre los basales después de la administración de un hidrato de carbono como sustrato8.
La producción de CH4 en humanos se lleva a cabo únicamente a nivel intestinal, producida por anaerobios colónicos, principalmente por Methanobrevibacter smithii9, Methanobrevibacter oralis, Methanobacterium ruminantium10 y Methanosphaera stadtmaniae. Múltiples modelos animales y estudios en humanos han mostrado el efecto que ejerce este gas sobre la motilidad intestinal y colónica. Por ejemplo, en estudios en animales se ha comprobado que la infusión de CH4 incrementa la actividad no contráctil del intestino delgado y retrasa el tránsito intestinal11. Cloarec et al.12, utilizando pruebas de aliento con lactulosa en humanos, encontraron que el tiempo de tránsito intestinal en pacientes metanógenos, comparado con los no productores, es mucho mayor (111min versus 68min). La presencia de CH4 intestinal se ha asociado a diferentes patologías intestinales, como el estreñimiento crónico funcional, el síndrome de intestino irritable (SII) con estreñimiento, la obesidad, el estreñimiento y el cáncer de colon, entre otros. Attaluri et al.13 evaluaron a pacientes con estreñimiento crónico con tránsito lento y tránsito normal a través de marcadores colónicos y controles sanos, encontrando una prevalencia significativamente mayor de metanógenos en el grupo con estreñimiento, así como una prevalencia mayor de metanógenos en el grupo de tránsito lento en comparación con el grupo con tránsito normal.
La prevalencia de metanógenos en población abierta varía entre el 36 y el 63%, siendo mayor en África, hasta del 80%, y menor en Estados Unidos14 y Europa, con reportes del 35-40%. En nuestra población se desconoce cuál es la prevalencia de metanógenos y sus factores asociados, por lo que el objetivo del estudio es evaluar la prevalencia de productores de CH4 y los factores asociados en un grupo de pacientes con SII y controles sanos en una población mexicana.
Material y métodosPoblación estudiadaSe examinó de manera consecutiva a pacientes adultos (mayores de 18años) referidos a nuestro laboratorio de motilidad con diagnóstico compatible con SII de acuerdo con los criterios de RomaIII (en un período de 6meses). Se excluyeron los pacientes con consumo reciente de antibióticos (considerado <4semanas anteriores a la prueba), con enfermedades pulmonares y/o con cirugía gastrointestinal. Como grupo control se incluyó a un grupo de sujetos considerados asintomáticos por cuestionarios de síntomas digestivos negativos, ausencia de criterios de RomaIII, sin patologías previas ni consumo de medicamentos, provenientes de población abierta mediante una invitación voluntaria y consentimiento informado autorizado por los comités institucionales.
IntervencionesPrevio a la prueba de aliento se solicitó a los sujetos que cumplieran ayuno de 8h y que 24h antes de la prueba siguieran recomendaciones dietéticas, como abstenerse en el consumo de dieta alta en grasa y baja en residuos. El día de la prueba se indicó no ingerir bebidas alcohólicas, no fumar, no consumir goma de mascar ni dulces mentolados durante la misma. Al paciente se le solicitaba que acudiera con los dientes lavados y se utilizaba un enjuague bucal antiséptico antes del estudio para evitar falsos positivos por la fermentación de sustratos de hidratos de carbono por las bacterias de la cavidad oral.
Protocolo de la prueba de alientoAl inicio de la prueba se valoraron las características clínicas peso, talla, índice de masa corporal (IMC) y grado de sobrepeso/obesidad. Se subclasificaron de acuerdo con los subtipos de SII y contestaron un cuestionario de síntomas digestivos que evaluaba la presencia de dolor abdominal, plenitud posprandial, distrés posprandial, distensión, eructos, diarrea, flatos y náuseas, así como antecedente de intolerancia a la lactosa. Se interrogó sobre el número de evacuaciones al día y/o semana, así como el tipo de heces de acuerdo a la clasificación de Bristol1-7.
Se realizó únicamente una medición en ayuno de gas alveolar de H2 y CH4, a través de cromatografía de gases estacionaria (GastroCH4ECKl, Bedfont® Scientific Ltd, UK) y se clasificaron como metanógenos a los pacientes con niveles de H2 de 0ppm y CH4≥5ppm de acuerdo con el punto de corte «basal» propuesto por Rezaie et al.
Análisis estadísticoSe utilizó estadística descriptiva para las variables nominales utilizando frecuencias absolutas y relativas, mientras que para las variables categóricas se utilizó media, mediana y desviación estándar. La comparación entre grupos (metanógenos versus no metanógenos, obesidad versus no obesidad) se realizó utilizando la prueba t de Student, prueba de chi cuadrado y ANOVA, según fuera el caso. Se consideró un valor de p<0.05 como significativo.
Se realizó un muestro por conveniencia de todos los pacientes con SII que acudieron a nuestro laboratorio en un período de 6meses. Para el cálculo del grupo control se consideró que, de acuerdo con el estudio de Levitt et al.14 en 212 sujetos controles a lo largo de 35años, la prevalencia de metanógenos es cercana al 35%, de tal manera que considerando estas cifras y considerando un IC95%, con margen de error del 5%, se necesitarían entre 105 y 133 sujetos.
Consideraciones éticasPara ser parte del estudio se solicitó consentimiento informado por escrito, contando con la normativa vigente en investigación bioética, y fue aprobado por el comité de ética e institucional del Instituto de Investigaciones Médico Biológicas de la Universidad Veracruzana con número de registro IIMB-UV-2017-018. Los autores declaran que este artículo no contiene información personal que permita identificar a los pacientes.
ResultadosAnálisis globalSe incluyeron un total de 199 sujetos, de los cuales 132 (66%) eran controles sanos (53.8% mujeres, con edad promedio 28±9años) y 67 (34%) pacientes con SII (76% mujeres, 34.4±14años). De forma global, es decir pacientes con SII y controles, encontramos una prevalencia de metanógenos del 38% (n=76/199) (IC95%: 0.31-0.45). En promedio, los metanógenos producen 30±13ppm de metano comparado con los no metanógenos (3±2ppm, p=0.001). Respecto a la evaluación de las características clínicas, no hubo diferencias significativas en cuanto al género (60% hombres vs 63% mujeres, p=0.299), ni en la edad (29.13±12 años vs 28.1±10 años, p=0.29), pero sí se encontraron diferencias significativas en cuanto a la mayor prevalencia de sobrepeso/obesidad (56.5 vs 39.8%, p=0.028), en especial en aquellos con obesidad gradoII-III (23 vs 10%, p=0.011). Los pacientes productores de metano en promedio tuvieron un IMC mayor que los no productores de metano (26.7±5 vs 24.9±4, p=0.023) (tabla 1). A mayor grado de sobrepeso/obesidad encontramos una mayor producción de metano (p=0.04) (fig. 1).
En el análisis de acuerdo a los grupos, la prevalencia de metanógenos en controles sanos fue del 41.6% (IC95%: 0.33-0.49), mientras que la prevalencia en los pacientes con SII fue del 31.4% (n=21) (IC95%: 21.5 -0.43, p=0.16) (tablas 2 y 3).
Analizando a la población control, no hubo diferencias significativas en cuanto al género (56% hombres vs 52% mujeres, p=0.37) ni en la edad (27±11 años vs 25±7 años, p=0.7), pero sí en la mayor prevalencia de sobrepeso/obesidad (51 vs 32%, p=0.02). En promedio, en esta población los metanógenos producen 30±12ppm de metano comparado con los no metanógenos (3±1ppm, p=0.001). Los sujetos control productores de metano en promedio tuvieron un IMC mayor que los no productores de metano (26±4 vs 24±3, p=0.04) (tabla 2). De los sujetos control, el 51% de los metanógenos presentaban obesidad (p=0.09), siendo el tipo más frecuente la obesidad gradoI, con el 31% (fig. 2).
Respecto a los pacientes con SII, no hubo diferencias significativas en cuanto al género (81% hombres vs 74% mujeres, p=0.38) ni en la edad (35±14 años vs 33±14 años, p=0.5), ni tampoco en la mayor prevalencia de sobrepeso/obesidad (71 vs 52%, p=0.11). En promedio, en este grupo los metanógenos producen 29±4ppm de metano comparado con los no metanógenos (3±2ppm, p=0.001). Los pacientes SII productores de metano en promedio tuvieron un IMC mayor que los no productores de metano (28±5 vs 26±4, p=0.05) (tabla 3).
De los 67 pacientes con intestino irritable, de acuerdo con los subtipos de SII hubo 32 pacientes SII con predominio de estreñimiento (SII-E) (47.8%), 25 SII con patrón mixto (SII-M) (37.3%) y 10 SII con predominio de diarrea (SII-D) (14.9%). De los 21 pacientes con SII que fueron metanogénicos, el 71% (n=15) pertenecieron al grupo de SII-E, el 29% (n=6) al SII-M y ninguno (n=0) al grupo de SII-D (p=0.012).
De los pacientes con SII, el 72% de los metanógenos presentaban obesidad (p=0.09), siendo el tipo más frecuente la obesidad gradoI, con el 38% (fig. 3). Con respecto a los subtipos de SII, de los 32 pacientes con SII con predominio de estreñimiento (SII-E), el 46% de ellos fueron metanógenos; de 25 con SII con patrón mixto (SII-M), el 24% de ellos fueron metanógenos; y de 10 con SII con predominio de diarrea (SII-D) no encontramos ninguno que fuera considerado metanógeno (fig. 4). Los pacientes con SII-E tuvieron niveles mayores de metano comparados con los pacientes con SII-M y SII-D (18.6±5ppm vs 9.8±6.3 vs 1.5±1, p=0.008) (fig. 5). De nuestra población total, encontramos 12 sujetos (5 controles y 7 SII) que no produjeron ni H2 ni CH4.
Discusión
La prevalencia de metanógenos a nivel mundial es variable y dependiente de la región geográfica. Un ejemplo de esto son las brechas entre las prevalencias reportadas en países africanos como Nigeria (77%) o Sudáfrica (87%) en comparación con poblaciones como Noruega (34%) o Estados Unidos (40%)15. Las causas de dichas diferencias aún no están completamente establecidas, pero se cree que esto depende de factores genéticos y/o dietéticos que influyen en la microbiota específica de cada población.
Nuestro estudio explora por primera vez en población mexicana la prevalencia de sujetos productores de CH4. En este estudio encontramos una prevalencia global del 38% de sujetos productores de CH4 en población abierta, hallazgos que son consistentes con lo reportado en otras poblaciones del norte de América. Sin embargo, al analizar por grupos, los controles sanos asintomáticos tienen una prevalencia mayor (no significativa) cuando se comparan con los pacientes con SII (41 vs 31%). Es decir, más de una tercera parte de los controles sanos es metanógena.
En nuestro país vivimos la epidemia de la obesidad con una prevalencia mayor del 32% en población adulta16. En este estudio encontramos que la producción de metano es mayor en pacientes con sobrepeso y/u obesidad, lo que es un hecho para remarcar. Como se mencionó previamente, la producción de metano está asociada a obesidad en algunas poblaciones; sin embargo, si la microbiota metanogénica es causa o consecuencia de la obesidad aún está por dilucidarse. Existe una hipótesis que menciona que en la producción del metano por M.smithii los requerimientos de hidrógeno involucran a otros microorganismos, volviéndose un acto simbiótico en el cual aumentan su productividad y metabolismo, facilitando la producción de ácidos grasos de cadena corta y aumentando la disponibilidad de calorías para el organismo. El estudio de Mathur et al.17 relacionó de forma significativa la producción de metano e hidrógeno en la población obesa, y este mismo grupo de trabajo demostró por primera vez la relación entre la presencia de metano en las pruebas de aliento y la obesidad, mencionando que el IMC fue 6.7kg/m2 mayor en los metanógenos que en los no metanógenos18.
En nuestro estudio los pacientes productores de metano en promedio tuvieron un IMC mayor que los no productores de metano, y más del 50% de nuestra población total metanógena tenían obesidad, siendo más frecuente en el grupo con SII. En particular, encontramos que el grado de obesidadI fue el que más prevaleció globalmente dentro de los productores más altos de metano.
En cuanto a la edad, se ha demostrado que recién nacidos y niños menores de 2años no excretan metano. La producción empieza a los 2años y aumenta hasta los 10años cuando esta se mantiene constante hasta la octava década de la vida19. Hudson et al.15 mostraron en una población en Nigeria una diferencia significativa en la prevalencia de metanógenos entre niños y adultos. En nuestra población no encontramos diferencia en cuanto a la edad de los metanógenos vs los no productores de metano.
Muchos factores se han identificado que parecen aumentan la posibilidad de producir metano. Las diferencias en género parecen no ser significativas. Según la literatura actual, el metano parece no tener diferencias significativas en cuanto al género16, y en nuestra población no encontramos que fuera un factor de riesgo que pudiera incrementar o disminuir la prevalencia de metanógenos. Las personas productoras de metano en promedio producían 10veces más metano que los no metanógenos en nuestra población global.
Los metanógenos con SII más propensos son el subgrupo estreñimiento. Se creía que el metano era un gas inerte, pero actualmente existe evidencia experimental y clínica que menciona que el metano puede alterar el tránsito intestinal6. Existe una gran relación entre la producción de metano y su acción en el tránsito intestinal, en especial en el grupo de pacientes con estreñimiento crónico funcional13. Sin embargo, existen publicaciones que reportan que el metano afecta la función neuromuscular intestinal: en modelos caninos disminuye el tránsito del intestino delgado, aumentando la contracción del músculo ileal circular por estimulación mecánica de la mucosa9.
En población italiana se buscó la relación de trastornos intestinales con la producción de metano e hidrógeno, y se encontró que el metano se relacionaba con el SII subtipo estreñimiento20, al igual que en la población que nosotros estudiamos. En nuestra población encontramos que el 71% de los pacientes con predominio de estreñimiento son metanógenos, lo cual concuerda con lo descrito en estudios anteriores, y ningún paciente en el grupo de diarrea (aunque solo fueron 10 pacientes) tiene microbiota metanogénica, por lo que pareciera que esta no se asocia con la presencia de evacuaciones diarreicas, así como al tránsito intestinal. Así pues, con base a nuestros resultados pareciera que el metano está relacionado en los trastornos intestinales como el SII, aunque su correlación con los síntomas es aún incierta. Recientemente, Di Stefano et al.21 en un estudio de 103 sujetos con SII y 28 controles encontraron que, si bien el 46% de los pacientes con SII excretaban metano en las heces, solo en el 26% de estos se detectaba el metano en el aliento. Los autores concluyen que clínicamente el papel del metano es aún incierto y que debería reevaluarse utilizando nuevas tecnologías, como el análisis de microbiota, y sobre todo enfatizar en la asociación sintomática.
Finalmente, creemos importante destacar que, de manera adicional, 12 sujetos, 5 controles y 7SII no produjeron ni H2 ni CH4, lo que es sugestivo de microbiota productora principalmente de H2S; sin embargo, existen pocas herramientas en la actualidad que nos permitan la valoración de este gas a nivel intestinal.
Nuestro estudio tiene limitaciones que deben considerarse, como el hecho de que se realizó en una población específica, ya que pueden existir variaciones en la microbiota dependiendo de la alimentación local y del componente genético. En cuanto a los subtipos de SII, se ha descrito que la microbiota metanogénica es más prevalente en el subtipo de estreñimiento, lo cual en nuestro trabajo se confirma; sin embargo, de nuestra población total este es el subtipo más prevalente, y contamos con pocos casos con el subtipo diarrea. A pesar de las limitaciones mencionadas, consideramos que los datos obtenidos son relevantes, novedosos y comparables con los publicados en otros estudios. Sería importante realizar un estudio multicéntrico en diferentes regiones del país para tener conclusiones más aplicables a nivel nacional y poder generalizar los datos.
ConclusionesEn nuestro estudio, la prevalencia de metanógenos en población abierta y en pacientes con SII es similar a lo reportado mundialmente. Se observó que dentro de la población metanógena el subtipo de síndrome de intestino irritable más prevalente fue el estreñimiento (SII-E). Además, la obesidad se relacionó con la producción de metano, observándose que dichos pacientes tenían un IMC mayor que los no productores de metano, siendo mayor la prevalencia de obesidad gradoI.
FinanciaciónNo se recibió financiación para el presente trabajo.
Conflicto de interesesLos autores no tienen conflictos de intereses respecto a esta publicación.
