Las enfermedades del eje intestino-cerebro (EIC) se definen como alteraciones en la comunicación de la microbiota del EIC, las cuales se manifiestan como síntomas digestivos crónicos y recurrentes. El síndrome de intestino irritable (SII) es el más común y se define según los criterios de Roma IV como un dolor abdominal crónico asociado con cambios en el hábito intestinal, en los patrones de defecación, o ambos, con una duración de al menos 12 semanas en los últimos 6 meses1. El SII representa el 28% de las consultas gastroenterológicas en Estados Unidos. De manera local, una encuesta de los criterios de Roma II aplicada aleatoriamente en Santiago de Chile mostró una incidencia similar, con 29% para SII y 64% para síntomas digestivos compatibles con un trastorno funcional2.

El origen de los síntomas es multifactorial y varios mecanismos fisiopatológicos han sido demostrados en estos pacientes. Estos incluyen la presencia de sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado (SBID), el cual ha sido descrito en hasta en el 78%3–7. El diagnóstico de SBID se define como la presencia de más de 10^3 unidades formadoras de colonias (UFC) en la luz del intestino delgado, determinadas por medio de cultivos de aspirado yeyunal4,8,9. Sin embargo, existen técnicas indirectas menos invasivas como las pruebas de aliento, que detectan productos del metabolismo bacteriano con varios hidratos de carbono (lactulosa, xilosa o glucosa), como son el hidrógeno y el metano9–11.

El SBID provoca síntomas que principalmente incluyen alteraciones en los hábitos intestinales, inflamación, dolor abdominal, y de manera poco frecuente, en casos severos, malabsorción. Estos síntomas pueden coincidir con síntomas de otros trastornos del EIC. Ante la presencia de SBID las guías clínicas sugieren dirigir las estrategias de terapia a las causas posibles, las cuales se reporta que incluyen estreñimiento crónico, daño hepático crónico, obesidad y esclerosis sistémica, entre otras12. Existe evidencia en la literatura de que los tratamientos con antibióticos ayudan a mejorar los síntomas de estos pacientes, una vez que el SBID ha sido erradicado, especialmente en casos recurrentes, atribuido a la presencia de disbiosis en el intestino delgado13.

Se recomiendan múltiples antibióticos para el tratamiento del SBID, los cuales incluyen metronidazol y ciprofloxacino, ambos con una tasa de respuesta de cerca del 50%14. El uso de la rifaximina está creciendo rápidamente en el entorno médico. Es un antibiótico no absorbible de amplio espectro, administrado por vía oral, que ha probado ser efectivo para tratar microorganismos aeróbicos y anaeróbicos, grampositivo y gramnegativo, con un perfil de seguridad más favorable. Algunos estudios han reportado una tasa de erradicación del 84% para SBID y una mejoría en los síntomas con un rango del 33% al 92% en pacientes con SII15. Sin embargo, en nuestro entorno, la tasa de respuesta para estos antibióticos y su tolerancia oral, con respecto a los síntomas asociados al SII, se desconoce. Por lo tanto, nuestro objetivo fue comparar el uso de rifaximina con el de metronidazol y ciprofloxacino como tratamiento para el SBID en pacientes con SII y determinar su efecto en la disminución de síntomas digestivos.

Se realizó un estudio prospectivo, longitudinal, aleatorizado, de doble ciego, con pacientes mayores de 18 años que presentaran un panorama clínico compatible con el SII, según los criterios de Roma IV1.

Se utilizó la lista de verificación CONSORT. El diagnóstico de SBID fue confirmado por medio de la prueba de aliento de hidrógeno y metano con lactulosa, en el Laboratorio de Enfermedades Funcionales del Hospital Clínico de la Universidad de Chile. El cuestionario de Roma IV para enfermedades gastrointestinales, validado en español, fue utilizado para el diagnóstico de SII2. Los pacientes fueron aleatorizados en ciego en 3 grupos: con tratamiento oral de 400mg de rifaximina-α cada 12horas por 10 días (grupo A), 500mg de ciprofloxacino cada 12horas por 10 días (grupo B) y 500mg de metronidazol cada 8horas por 10 días (grupo C). Los pacientes recibieron un kit que contenía la dosis del tratamiento correspondiente indicado solamente por un número, junto con un cuestionario de síntomas y un reporte de efectos adversos. Se levantó el ciego una vez que se utilizaron los 97 kits y se realizó el control de la prueba de aliento de hidrógeno y metano con lactulosa. Los criterios de exclusión fueron el uso de antibióticos en las últimas 12 semanas y/o uso de procinéticos en los últimos 15 días, pacientes con otras enfermedades gastrointestinales o cardiovasculares, diabetes, nefropatía o cirrosis, uso prolongado de fármacos cardiotónicos, mujeres embarazadas o dando pecho e individuos o miembros de la familia con alergia conocida a cualquiera de los antibióticos a utilizar en el ensayo.

Erradicación del sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado en respuesta a diferentes regímenes de tratamiento.

Noventa y siete pacientes fueron incluidos en el estudio: 32 en el grupo A, 32 en el B y 33 en el C. En la tabla 1 se describen las características clínica y demográficamente relevantes. De los 97 pacientes 41 (42%) cumplieron con los criterios para diagnóstico de SII-D, 36 para el diagnóstico de SII-E y 20 (21%) se consideraron SII-M. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a los 3 grupos de tratamiento, sin diferencias entre ellos. Del número total de pacientes, 27, 28 y 24 pacientes en los grupos A, B y C respectivamente, terminaron el estudio, sin diferencias en términos de edad, sexo o tipo de SII. Respecto a la erradicación del SBID (tabla 1), el 79% de los pacientes que recibieron metronidazol tuvo una prueba control de lactulosa sin SBID, en comparación con 59% del grupo rifaximina y el 54% de los tratados con ciprofloxacino (fig. 1A). En la comparación de los niveles de H2 en la prueba de aliento postratamiento el metronidazol redujo los niveles de H2 significativamente, en comparación con la rifaximina y el ciprofloxacino, haciendo mediciones a 120, 130 y 140minutos (valor de p=0.04, 0.03 y 0.04, respectivamente) (fig. 1B), sin diferencias en los tiempos restantes. No se presentaron diferencias postratamiento en la reducción de CH4 entre los 3 grupos (fig. 1A del material suplementario), o en los niveles pretratamiento de H2 y CH4 (figs. 1B y C del material suplementario).

Figura 1.

A) Tasa de erradicación del SBID en los grupos tratados con rifaximina (n=27), ciprofloxacino (n=28) y metronidazol (n=24). Los datos están graficados como número de pacientes. El rosa ilustra el porcentaje que logró erradicar SBID y el negro representa los que mantuvieron el SII después del tratamiento. B) Los niveles de H2 en partes por millón (ppm), obtenidos al medir H2 y CH4 en aliento con lactulosa, en los sujetos después del tratamiento. Los valores están expresados como media con desviación estándar. Prueba con modelo de ajuste para efectos mixtos y post hoc de Tukey para comparaciones múltiples. *Valor de p<0.05. C) La comparación entre niveles de H2 en ppm antes y después del tratamiento antibiótico con rifaximina. Los valores están expresados como media y desviación estándar. Prueba con ANOVA de 2 colas y Bonferroni post hoc para comparaciones múltiples. *Valor de p<0.05. D) Comparación de niveles de H2 en ppm antes y después de tratamiento con ciprofloxacino. Los valores están expresados como media y desviación estándar. Prueba con modelo de ajuste para efectos mixtos y post hoc de Tukey para comparaciones múltiples. *Valor de p<0.05. E) comparación de niveles de H2 en ppm antes y después de tratamiento antibiótico con metronidazol. Los valores están expresados como media y desviación estándar. Prueba con modelo de ajuste para efectos mixtos y post hoc de Tukey para comparaciones múltiples. *Valor de p<0.05. F) Comparación de niveles de H2 y CH4 de línea de base en ppm antes y después del tratamiento con antibiótico con metronidazol. Los valores están expresados como mediana con rango intercuartílico y analizados con la prueba de Wilcoxon. **Valor de p<0.01.

(0.55MB).

Respecto a la producción de H2 y CH4 postratamiento, la rifaximina redujo la producción de H2 en la medida de los 80minutos, en comparación con la prueba de aliento pretratamiento (p=0.0492), sin diferencias en las medidas a otros tiempos (fig. 1C). El tratamiento con ciprofloxacino disminuyó significativamente los niveles de H2 a partir de los 40 minutos (p=0.0143) (fig. 1D). Por otro lado, observamos una disminución significativa en H2 (fig. 1E) y en CH4 (fig. 1F del material suplementario) en sujetos tratados con metronidazol, tanto en la línea de base (fig. 1F) como a los minutos 20 (p≤0.02) y 110 (p<0.05), respectivamente, hasta el final de la prueba, lo cual sugiere una reducción efectiva tanto del SBID como de la microbiota del colon que produce ambos gases. No observamos diferencias significativas en los niveles de CH4 pretratamiento y postratamiento en los grupos tratados con rifaximina o ciprofloxacino (figs. 1D y E del material suplementario). También determinamos el OCTT antes y después del tratamiento, sin observar diferencias entre los grupos y sin efectos adversos atribuibles al tratamiento con antibiótico (tabla 1).

Respuesta sintomática

No existieron diferencias significativas respecto a los síntomas al inicio del estudio, en términos de la puntuación de la intensidad del dolor abdominal o la Escala de Heces de Bristol (figs. 2A y B del material suplementario). Sin embargo, los sujetos del grupo con ciprofloxacino reportaron una mayor intensidad de meteorismo antes del tratamiento antibiótico (fig. 2A). Utilizamos un modelo de regresión lineal para evaluar la sintomatología a lo largo del tiempo, en relación con cada antibiótico, observando una disminución significativa en la intensidad del dolor abdominal (fig. 2B) y meteorismo (fig. 2C) en todos los grupos durante el tratamiento, alcanzando el mínimo dolor abdominal al cuarto día de tratamiento con rifaximina (fig. 2D), en comparación con el ciprofloxacino. A la terminación del tratamiento, la puntuación para cada síntoma permaneció baja por 15 días previo a la prueba control de aliento, sin diferencias entre los grupos, independientemente de la erradicación del SBID. No se presentaron cambios en la frecuencia y consistencia de movimientos intestinales, de acuerdo con la Escala de Heces de Bristol, durante o después de los tratamientos (figs. 2C y D del material suplementario).

Figura 2.

A) La escala de distensión abdominal previa al tratamiento en sujetos tratados con rifaximina, ciprofloxacino o metronidazol. Los valores están expresados como mediana y rango intercuartílico, analizados con la prueba de Kruskall-Wallis y post hoc de Dunn. *Valor de p<0.05. B) Distensión abdominal antes, durante y después del tratamiento antibiótico. Los valores están expresados como media con desviación estándar y se aplicó un modelo de regresión lineal para evaluar la disminución de síntomas a lo largo del tiempo, además de comparar las diferencias entre tratamientos. C) Dolor abdominal antes, durante y después del tratamiento antibiótico. Los valores están expresados como media y desviación estándar y se aplicó un modelo de regresión lineal para evaluar la disminución de síntomas a lo largo del tiempo, además de comparar las diferencias entre los tratamientos. El día 4 está en gris, donde se observa la mayor diferencia entre los tratamientos. D) La comparación de la escala de dolor abdominal al cuarto día después del tratamiento antibiótico de la figura 2C. Los valores están expresados como mediana y rango intercuartílico, y fueron analizados con la prueba de Kruskall-Wallis y post hoc de Dunn. ****Valor de p<0.001.

(0.33MB).

Los pacientes con SII y SBID mostraron una mejoría de síntomas significativa con el uso de los diferentes antibióticos en nuestro estudio, y la presencia de SBID medida por medio del H2 se redujo. Los pacientes con SII a menudo experimentan síntomas relacionados con el SBID16, pero también pueden estar presentes en individuos aparentemente sanos, con una frecuencia del 3% al 20%10,12. El presente estudio evaluó la respuesta a 3 antibióticos (rifaximina, ciprofloxacino y metronidazol) en sujetos con SII y SBID, con miras a profundizar en nuestra comprensión de la efectividad de dichos tratamientos en una población chilena. Nuestros hallazgos coinciden con los de investigaciones anteriores, que sugieren que el SBID es una comorbilidad significativa en pacientes con SII. Nuestro grupo ha observado un alto porcentaje de SBID en pacientes con SII, dispepsia funcional e intolerancia a la lactosa, entre otras enfermedades17–20.

En nuestro estudio demostramos un alto porcentaje de erradicación de SBID en 3 grupos de pacientes tratados con antibióticos orales. También observamos una mejoría sintomática significativa durante el tratamiento en los 3 grupos, particularmente respecto al dolor abdominal y el meteorismo. Esto permaneció sin cambios a lo largo del estudio, independientemente de los resultados subsiguientes en las pruebas de aliento, lo cual nos llevó a concluir que otros mecanismos fisiopatológicos están involucrados, más allá del SBID. La rifaximina demostró ser particularmente efectiva al reducir síntomas después del tratamiento, independientemente de la erradicación de SBID, lo cual coincide con estudios previos que destacan su selectividad bacteriana y su perfil de seguridad21–25.

Al comparar la eficacia de los 3 antibióticos, en términos de erradicación del SBID, encontramos que el metronidazol tuvo mejor eficacia, en comparación con la rifaximina y el ciprofloxacino, mientras que estos 2 últimos mostraron respuestas comparables. Este hallazgo podría atribuirse a las diferencias en el espectro de actividad y la absorción en los tejidos de los antibióticos26–28. Un estudio sistemático, recientemente publicado29, demostró una mayor respuesta sintomática al SBID en pacientes con SII, como se observó en nuestro estudio. En un metaanálisis realizado por Shah et al.14, el 51% de los pacientes tratados con metronidazol presentaron remisión, identificada con una prueba de aliento. La tasa de remisión después del tratamiento con quinolonas es más difícil de evaluar debido al número limitado de estudios al respecto. Se sabe que el ciprofloxacino es efectivo contra las bacterias gramnegativas, mientras que el metronidazol es efectivo contra los microrganismos anaeróbicos o microaerofílicos. Otro estudio aleatorizado mostró que la normalización de la prueba de aliento ocurre más frecuentemente después del tratamiento con rifaximina que con el metronidazol (63.4% vs. 43.7%, respectivamente)30. Otro aspecto a considerar es el costo del tratamiento en Latinoamérica, lo cual nos motiva a buscar alternativas a la rifaximina. El precio promedio en Chile de un tratamiento de 14 días con metronidazol es de 4.80 dólares norteamericanos, en comparación con los significativamente más altos 70.9 dólares de la rifaximina.

Entre las limitaciones de nuestro estudio se encuentra no haber incluido un grupo placebo, lo cual nos puede haber llevado a sobrevalorar la mejoría de los síntomas relacionada con los tratamientos. Aunque los pacientes fueron aleatorizados sin saber qué tratamiento recibían, eran conscientes de que recibirían antibióticos. Aunque en la práctica clínica de rutina en Chile utilizamos 400mg 2 o 3 veces al día, el Instituto de Salud Pública Nacional solo ha aprobado la rifaximina a dosis de 200mg cada 8horas, o 600mg por día para el tratamiento de diarrea del viajero, pero no para SBID. Por lo tanto, para la presente intervención nuestro comité de ética aceptó un máximo de 800mg por día, o 400mg cada 12horas, sin exceder esta dosis, lo cual es similar a los 550mg cada 12horas recomendado internacionalmente. La eficacia de este régimen demostró ser similar a lo descrito en estudios con dosis de 550mg 2 veces al día. Esta dosis también ha sido probada en la población asiática, con buena respuesta.

Por otro lado, la duración limitada del seguimiento (15 días) podría no ser suficiente para evaluar la erradicación sostenida de SBID o la reaparición de síntomas futuros. Por lo tanto, se requieren estudios de mayor alcance en nuestra población para evaluar la durabilidad de la respuesta de los antibióticos que analizamos y para evaluar las posibles combinaciones terapéuticas. Nuestros hallazgos mostraron la efectividad de la rifaximina, reflejada en los niveles reducidos de hidrógeno, pero no de metano, a diferencia del metronidazol, el cual disminuyó los niveles de ambos gases. Por lo tanto, investigaciones futuras sobre el perfil de la microbiota intestinal resistente a terapia podrían contribuir a optimizar el uso de la rifaximina en esta población. En resumen, nuestro estudio destaca la efectividad de la rifaximina, ciprofloxacino y metronidazol para mejorar síntomas del SII en pacientes con SBID. Nuestros resultados respaldan la consideración de la rifaximina como el tratamiento de preferencia para el tratamiento de pacientes con SII y SBID, dada su eficacia y perfil de seguridad. Sin embargo, la elección del antibiótico debe estar basada en la evaluación individual del paciente y en el análisis de posibles efectos secundarios y resistencia bacteriana. Estos hallazgos respaldan de manera colectiva la necesidad de considerar el tratamiento con antibióticos en el manejo amplio de pacientes con SII. Sin embargo, se requiere de más investigación para mejorar nuestra comprensión de dichos tratamientos y optimizar las estrategias terapéuticas en casos de recurrencia.

CVM: Redacción, revisión y traducción. GL: Reclutamiento pacientes, procedimientos y análisis estadístico. AM: Idea original, Revisión, reclutamiento de pacientes.

No se utilizaron herramientas de IA.

El presente estudio fue financiado por la Sección de Gastroenterología del Hospital Clínico de la Universidad de Chile, con fondos internos destinados a la investigación.

Los autores declaran que no existe conflicto de intereses.